エヌケーエスワン配合OD錠T20、他

• エヌケーエスワン配合カプセルT20
  エヌケーエスワン配合カプセルT25
  エヌケーエスワン配合顆粒T20
  エヌケーエスワン配合顆粒T25

効能・効果

• 胃癌、結腸・直腸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、手術不能又は再発乳癌、膵癌、胆道癌、ホルモン受容体陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術後薬物療法

用法・用量

• ＜胃癌、結腸・直腸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、手術不能又は再発乳癌、膵癌、胆道癌＞

  • 胃癌にはA法、B法又はC法、結腸・直腸癌にはA法、C法又はD法、頭頸部癌にはA法、非小細胞肺癌にはA法、B法又はC法、手術不能又は再発乳癌にはA法、膵癌にはA法又はC法、胆道癌にはA法、E法又はF法を使用する。

  • A法

    • 通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて下表の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、28日間連日経口投与し、その後14日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜増減する。
      増量は本剤の投与によると判断される臨床検査値異常（血液検査、肝・腎機能検査）及び消化器症状が発現せず、安全性に問題がなく、増量できると判断される場合に初回基準量から一段階までとし、75mg/回を限度とする。

  • B法

    • 通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて下表の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、21日間連日経口投与し、その後14日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

  • C法

    • 通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて下表の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、14日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

  • D法

    • 通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて下表の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、14日間連日経口投与し、その後14日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

  • E法

    • 通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて下表の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、7日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

  A法～E法における初回投与量（1回量）
  体表面積 初回基準量（テガフール相当量） 1.25m2未満 40mg/回 1.25m2以上1.5m2未満 50mg/回 1.5m2以上 60mg/回

  • F法

    • 通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて下表の基準量とし、朝食後及び夕食後の1日2回、14日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

    F法における初回投与量（1回量）
    体表面積 初回基準量（テガフール相当量） 1.25m2未満 朝　40mg/回、夕　20mg/回 1.25m2以上1.5m2未満 40mg/回 1.5m2以上 50mg/回

• ＜ホルモン受容体陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術後薬物療法＞

  • 内分泌療法剤との併用において、通常、成人には次の投与量を朝食後及び夕食後の1日2回、14日間連日経口投与し、その後7日間休薬する。これを1コースとして最長1年間、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜増減する。初回基準量を超える増量は行わないこと。

    体表面積 初回基準量（テガフール相当量） 1.25m2未満 40mg/回 1.25m2以上1.5m2未満 50mg/回 1.5m2以上 60mg/回

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増強するおそれがある。］

• 2.3　重篤な腎障害のある患者［フルオロウラシルの異化代謝酵素阻害剤ギメラシルの腎排泄が著しく低下し、血中フルオロウラシル濃度が上昇し、骨髄抑制等の副作用が強くあらわれるおそれがある。］［9.2.1、16.6.1参照］

• 2.4　重篤な肝障害のある患者［肝障害が悪化するおそれがある。］［9.3.1参照］

• 2.5　他のフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤（これらの薬剤との併用療法を含む）を投与中の患者［1.4、10.1参照］

• 2.6　フルシトシンを投与中の患者［1.4、10.1参照］

• 2.7　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　骨髄抑制のある患者（重篤な骨髄抑制のある患者は除く）

骨髄抑制が増強するおそれがある。［1.2、7.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.2　感染症を合併している患者

骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある。［8.1、11.1.1参照］

9.1.3　耐糖能異常のある患者

耐糖能異常が悪化するおそれがある。

9.1.4　間質性肺炎又はその既往歴のある患者

間質性肺炎が発現又は増悪するおそれがある。［8.2、11.1.6参照］

9.1.5　心疾患又はその既往歴のある患者

症状が悪化するおそれがある。［11.1.7参照］

9.1.6　消化管潰瘍又は出血のある患者

症状が悪化するおそれがある。［11.1.8参照］

9.1.7　B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤が投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。［8.3、11.1.3参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重篤な腎障害のある患者

投与しないこと。［2.3、9.2.2参照］

9.2.2　腎障害のある患者（重篤な腎障害のある患者は除く）

フルオロウラシルの異化代謝酵素阻害剤ギメラシルの腎排泄が低下し、血中フルオロウラシル濃度が上昇し、骨髄抑制等の副作用が強くあらわれるおそれがある。［7.9、7.10、9.2.1、16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重篤な肝障害のある患者

投与しないこと。［2.4、9.3.2参照］

9.3.2　肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者は除く）

肝障害が悪化するおそれがある。［9.3.1参照］

9.4　生殖能を有する者

小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。テガフール・ウラシルを投与された女性において奇形を有する児を出産したとの報告がある。また、動物実験で催奇形作用の報告（妊娠ラット及びウサギ（テガフール相当量7mg/kg、1.5mg/kg）の連日経口投与で胎児の内臓異常、骨格異常、化骨遅延等が認められている）がある。［2.7参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行したとの報告がある。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

8.1　骨髄抑制に起因する重篤な感染症（敗血症等）から敗血症性ショックや播種性血管内凝固により死亡に至った症例が報告されているので、感染症・出血傾向の発現又は悪化に十分注意すること。［1.2、7.2、8.4、9.1.1、9.1.2、11.1.1、11.1.2参照］

8.2　本剤の投与により間質性肺炎が発現又は増悪することがあり、死亡に至ることもあるので、投与に際しては間質性肺炎の有無等を確認し、投与中は呼吸状態、咳、発熱の有無等の臨床症状を十分に観察し、胸部X線検査等を行うこと。特に非小細胞肺癌では、間質性肺炎等肺障害が他の癌腫より発現しやすい。［9.1.4、11.1.6参照］

8.3　本剤の投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。［9.1.7、11.1.3参照］

8.4　骨髄抑制、劇症肝炎等の重篤な副作用を回避するために各コース開始前及び投与期間中は2週間に1回以上、臨床検査（血液検査、肝・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。特に1コース目及び増量時には頻回に臨床検査を実施すること。［1.2、1.3、7.2、8.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.1.2　本剤は吸湿性を有するため、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。PTPシートから取り出し、高湿度下に保管した場合、錠剤表面にひびが生じることがある。

14.1.3　本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。

14.1.4　本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　治療上やむを得ず休薬期間を短縮する必要がある場合には、本剤の投与によると判断される臨床検査値異常（血液検査、肝・腎機能検査）及び消化器症状が発現せず、安全性に問題がないことを確認した上で実施すること。ただし、その場合であっても少なくとも7日間の休薬期間を設けること。なお、手術不能又は再発乳癌においては休薬期間の短縮を行った場合の安全性は確立していない（使用経験はない）。

7.2　骨髄抑制、劇症肝炎等の重篤な副作用を回避するため、異常が認められた場合には休薬期間の延長、減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。［1.2、1.3、8.1、8.4、9.1.1、11.1.1、11.1.3参照］

7.3　基礎的検討（ラット）において空腹時投与ではオテラシルカリウムのバイオアベイラビリティが変化し、フルオロウラシルのリン酸化が抑制されて抗腫瘍効果の減弱が起こることが予想されるので食後投与とすること。

7.4　本剤と胸部又は腹部放射線療法との併用に関しては有効性及び安全性は確立していない。

＜胃癌、結腸・直腸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、手術不能又は再発乳癌、膵癌、胆道癌＞

7.5　本剤の投与スケジュール、周術期治療における投与期間、腎機能に応じた投与量、他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合に併用する他の抗悪性腫瘍剤等については、国内外の最新のガイドライン等を参考に選択すること。

7.6　通常、A法において患者の状態に合わせて増減する場合、次の用量を参考とする。

減量 初回基準量 増量 休薬 40mg/回 50mg/回 休薬←40mg/回 50mg/回 60mg/回 休薬←40mg/回←50mg/回 60mg/回 75mg/回

なお、増量する場合は1コース毎とし、一段階の増量にとどめること。

＜手術不能又は再発乳癌＞

7.7　初回化学療法における本剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用について有効性及び安全性は確立していない。

＜ホルモン受容体陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術後薬物療法＞

7.8　他の抗悪性腫瘍剤との併用について有効性及び安全性は確立していない。

7.9　クレアチニンクリアランスが50mL/min以上80mL/min未満の場合には、次の投与量で開始する。［9.2.2参照］

クレアチニンクリアランス注） 体表面積 1回投与量（テガフール相当量） 50mL/min以上80mL/min未満 1.25m2未満 朝　20mg/回 夕　40mg/回 1.25m2以上1.5m2未満 40mg/回 1.5m2以上 50mg/回

注）実測値が無い場合には、投与前血清クレアチニン値、性別、年齢及び体重から以下のCockcroft-Gault式を用いて算出したクレアチニンクリアランス値（Ccr推定値）を用いること。 Cockcroft-Gault式 Ccr推定値＝（（140－年齢）×体重（kg））/（72×血清クレアチニン（mg/dL））（女性の場合はさらに得られた値を0.85倍する）

7.10　クレアチニンクリアランスが50mL/min未満の患者における有効性及び安全性は確立していない。［9.2.2参照］

5.効能又は効果に関連する注意

＜頭頸部癌＞

5.1　術後補助療法として、本剤の有効性及び安全性は確立していない。

＜非小細胞肺癌＞

5.2　術前・術後補助療法として、本剤の有効性及び安全性は確立していない。

＜ホルモン受容体陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術後薬物療法＞

5.3　術前薬物療法として、本剤の有効性及び安全性は確立していない。

5.4　臨床試験に組み入れられた患者の再発高リスクの定義等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.4参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

(1)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を癌患者12名に32～40mg/m²で食後経口投与した後の血漿中濃度から求めた、テガフール（FT）、ギメラシル（CDHP）、オテラシルカリウム（Oxo）及び代謝物であるフルオロウラシル（5-FU）の薬物動態パラメータを表に示す。

Cmax（ng/mL） Tmax（hr） AUC※（ng・hr/mL） T1/2（hr） FT 1971.0±269.0 2.4±1.2 28216.9±7771.4 13.1±3.1 5-FU 128.5±41.5 3.5±1.7 723.9±272.7 1.9±0.4 CDHP 284.6±116.6 2.1±1.2 1372.2±573.7 3.0±0.5 Oxo 78.0±58.2 2.3±1.1 365.7±248.6 3.0±1.4

※FT、CDHP：AUC0-48hr、5-FU：AUC0-14hr、Oxo：AUC0-24hr（n＝12，mean±S.D.）

(2)テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を癌患者に25～200mg/body経口投与^注1）した後のFT、CDHP、Oxo及び5-FUのAUC、Cmaxはほぼ用量に依存して上昇した。

16.1.2　反復投与

テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を癌患者10名に32～40mg/m²で1日2回28日間連日投与した時の1、7、14、28日の血漿中濃度を測定した結果、速やかに定常状態に達した。また、連日投与後においても内因性のウラシル（Ura）の減少は速やかであり、CDHPによるDPD阻害は可逆的で、増強作用を示さなかった。

16.1.3　生物学的同等性試験

＜エヌケーエスワン配合OD錠T25＞

エヌケーエスワン配合OD錠T25とティーエスワン配合OD錠T25をクロスオーバー法により男女癌患者［ティーエスワン配合OD錠T25に適応のある患者］にそれぞれ2錠（テガフール50mg、ギメラシル14.5mg、オテラシルカリウム49mg）空腹時単回経口投与［水なしで服用および水で服用］してテガフール、ギメラシルおよびオテラシルの血漿中濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った。
テガフール［水なし／水あり］、ギメラシル［水なし／水あり］、オテラシル［水なし］のAUCおよびCmax、オテラシル［水あり］のCmaxは90％信頼区間がlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であった。また、オテラシル［水あり］のAUCにおいては、対数値の平均値の差がlog(0.90)～log(1.11)の範囲内であり、かつ、溶出試験で溶出挙動が類似していた。以上より両剤の生物学的同等性が確認された。

(1)テガフール

各製剤2錠投与時の薬物動態パラメータ
Cmax（ng/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） AUC0-48hr（ng・hr/mL） 水なし（n＝22） エヌケーエスワン配合OD錠T25 2188±387 0.7±0.4 12.6±3.2 25007±9858 ティーエスワン配合OD錠T25 2365±515 0.6±0.6 12.8±3.3 25044±9935 水あり（n＝21） エヌケーエスワン配合OD錠T25 2426±671 0.7±0.6 13.4±3.4 27203±13704 ティーエスワン配合OD錠T25 2629±964 0.9±1.3 13.2±3.6 27952±14984
（Mean±S.D.）

＜水なしで服用時の血中濃度曲線＞

＜水で服用時の血中濃度曲線＞

(2)ギメラシル

各製剤2錠投与時の薬物動態パラメータ
Cmax（ng/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） AUC0-48hr（ng・hr/mL） 水なし（n＝22） エヌケーエスワン配合OD錠T25 494±98 1.3±0.6 2.8±0.4 1893±372 ティーエスワン配合OD錠T25 492±111 1.1±0.5 2.9±0.5 1940±389 水あり（n＝21） エヌケーエスワン配合OD錠T25 465±151 1.2±0.6 2.8±0.5 1720±441 ティーエスワン配合OD錠T25 473±169 1.3±1.2 2.9±0.6 1746±390
（Mean±S.D.）

＜水なしで服用時の血中濃度曲線＞

＜水で服用時の血中濃度曲線＞

(3)オテラシル

各製剤2錠投与時の薬物動態パラメータ
Cmax（ng/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） AUC※1（ng・hr/mL） 水なし（n＝22） エヌケーエスワン配合OD錠T25 99±50 2.9±1.6 2.2±0.6 599±291 ティーエスワン配合OD錠T25 105±57 2.7±1.2 2.9±2.2 621±255 水あり（n＝28） エヌケーエスワン配合OD錠T25 156±139 2.3±1.3 2.2±0.6 878±622 ティーエスワン配合OD錠T25 167±141 2.6±1.8 2.5±1.1※2 939±583
※1　水なし：AUC0-48hr、水あり：AUC0-24hr※2　n＝27（Mean±S.D.）

＜水なしで服用時の血中濃度曲線＞

＜水で服用時の血中濃度曲線＞

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.3　分布

各配合成分及び5-FUのヒト血清での蛋白結合率はFT 49～56％、CDHP 32～33％、Oxo 7～10％、5-FU 17～20％であった（in vitro）。

16.4　代謝

FTから5-FUへの代謝に関与するヒト肝ミクロゾームのチトクロームP450の分子種としてCYP2A6が主であるとの報告がある（in vitro）。

16.5　排泄

テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を癌患者12名に32～40mg/m²で食後単回経口投与した時、尿中には72時間までに投与量に対しCDHP 52.8％、FT 7.8％、Oxo 2.2％、5-FU 7.4％が排泄された。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

(1)薬物動態が詳細に検討された臨床試験症例（臨床薬理試験、膵癌、胆道癌）について、投与前血清クレアチニン値、性別、年齢及び体重からCockcroft-Gault式^注2）を用いて算出したクレアチニンクリアランス値（Ccr推定値）に基づき腎機能が正常と判断される患者群と軽度腎機能障害と判断される患者群に分けて、それぞれのAUCを示す。［2.3、9.2.2参照］

（Ccr推定値） AUC（0-8hr）（ng・h/mL） ＞80mL/min 51-80mL/min FT 10060±1842 11320±2717 5-FU 541.2±174.8 812.4±244.9 CDHP 977.8±327.9 1278.0±306.6 Oxo 155.7±97.5 458.2±239.7

（n＝17（Ccr：＞80mL/min），n＝11（Ccr：51-80mL/min），mean±S.D.）

(2)腎障害モデル（ウサギ）にテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を投与した場合、腎排泄型であるCDHPのクリアランスが低下し、5-FUの血中濃度の著明な上昇を示した。［2.3、9.2.2参照］

16.8　その他

＜エヌケーエスワン配合OD錠T20＞

エヌケーエスワン配合OD錠T20は溶出挙動に基づき、エヌケーエスワン配合OD錠T25と生物学的に同等とみなされた。

注1）本剤の承認最大用量は、75mg/回である。

注2）Cockcroft-Gault式

Ccr推定値＝（（140－年齢）×体重（kg））/（72×血清クレアチニン（mg/dL））
（女性の場合はさらに得られた値を0.85倍する）

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤 フルオロウラシル （5-FU等） テガフール・ウラシル配合剤 （ユーエフティ等） テガフール （フトラフール等） ドキシフルリジン （フルツロン） カペシタビン （ゼローダ） ［1.4、2.5参照］	併用により早期に重篤な血液障害や下痢、口内炎等の消化管障害等が発現するおそれがある。なお、本剤投与中止後においても少なくとも7日間はこれらの薬剤（療法）を投与しないこと。また、これらの薬剤の投与中止後に本剤を投与する場合にはこれらの薬剤の影響を考慮し、適切な間隔をあけてから本剤の投与を開始すること。	本剤中のギメラシルにより、併用されたフルオロウラシルあるいは併用されたこれらフッ化ピリミジンから生成されたフルオロウラシルの異化代謝が阻害され、著しく血中フルオロウラシル濃度が上昇する。
ホリナート・テガフール・ウラシル療法 （ユーゼル・ユーエフティ等） レボホリナート・フルオロウラシル療法 （アイソボリン・5-FU等） ［1.4、2.5参照］	併用により早期に重篤な血液障害や下痢、口内炎等の消化管障害等が発現するおそれがある。なお、本剤投与中止後においても少なくとも7日間はこれらの薬剤（療法）を投与しないこと。また、これらの薬剤の投与中止後に本剤を投与する場合にはこれらの薬剤の影響を考慮し、適切な間隔をあけてから本剤の投与を開始すること。	本剤中のギメラシルにより、併用されたフルオロウラシルあるいは併用されたこれらフッ化ピリミジンから生成されたフルオロウラシルの異化代謝が阻害され、著しく血中フルオロウラシル濃度が上昇する。
フッ化ピリミジン系抗真菌剤 フルシトシン （アンコチル） ［1.4、2.6参照］	併用により早期に重篤な血液障害や下痢、口内炎等の消化管障害等が発現するおそれがある。なお、本剤投与中止後においても少なくとも7日間はこれらの薬剤（療法）を投与しないこと。また、これらの薬剤の投与中止後に本剤を投与する場合にはこれらの薬剤の影響を考慮し、適切な間隔をあけてから本剤の投与を開始すること。	本剤中のギメラシルにより、併用されたフルオロウラシルあるいは併用されたこれらフッ化ピリミジンから生成されたフルオロウラシルの異化代謝が阻害され、著しく血中フルオロウラシル濃度が上昇する。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
フェニトイン	フェニトイン中毒（嘔気・嘔吐、眼振、運動障害等）が発現することがあるので、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。	テガフールによってフェニトインの代謝が抑制され、フェニトインの血中濃度が上昇する。
ワルファリンカリウム	ワルファリンカリウムの作用を増強することがあるので、凝固能の変動に注意すること。	機序は不明である。
トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合剤	重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがある。	本剤との併用により、トリフルリジンのDNA取り込みが増加する可能性がある。チピラシル塩酸塩がチミジンホスホリラーゼを阻害することにより、本剤の代謝に影響を及ぼす可能性がある。
他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射等	血液障害、消化管障害等の副作用が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。	副作用が相互に増強される。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　骨髄抑制、溶血性貧血

汎血球減少、無顆粒球症（症状：発熱、咽頭痛、倦怠感等）（いずれも頻度不明）、白血球減少（46.7％）、貧血（頻度不明）、血小板減少（15.7％）等の重篤な骨髄抑制、溶血性貧血（頻度不明）があらわれることがある。［1.2、7.2、8.1、9.1.1、9.1.2参照］

11.1.2　播種性血管内凝固症候群（DIC）（0.4％）

血小板数、血清FDP値、血漿フィブリノゲン濃度等の血液検査に異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.1参照］

11.1.3　劇症肝炎等の重篤な肝障害

劇症肝炎等の重篤な肝障害（B型肝炎ウイルスの再活性化によるものを含む）（頻度不明）があらわれることがある。［1.3、7.2、8.3、9.1.7参照］

11.1.4　脱水症状

激しい下痢があらわれ、脱水症状（頻度不明）まで至ることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、補液等の適切な処置を行うこと。

11.1.5　重篤な腸炎（0.5％）

出血性腸炎、虚血性腸炎、壊死性腸炎等があらわれることがあるので、激しい腹痛・下痢等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.6　間質性肺炎

間質性肺炎（0.3％）^注1）（初期症状：咳嗽、息切れ、呼吸困難、発熱等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を行い、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。［8.2、9.1.4参照］

11.1.7　心筋梗塞、狭心症、不整脈、心不全

心筋梗塞、狭心症、不整脈（心室頻拍等を含む）、心不全（いずれも頻度不明）があらわれることがあるので、胸痛、失神、動悸、心電図異常、息切れ等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［9.1.5参照］

11.1.8　重篤な口内炎（頻度不明）、消化管潰瘍（0.5％）、消化管出血（0.3％）、消化管穿孔（頻度不明）

異常が認められた場合には投与を中止し、腹部X線等の必要な検査を行い、適切な処置を行うこと。［9.1.6参照］

11.1.9　急性腎障害、ネフローゼ症候群（頻度不明）

11.1.10　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）

11.1.11　白質脳症等を含む精神神経障害

白質脳症（意識障害、小脳失調、認知症様症状等を主症状とする）や意識障害、失見当識、傾眠、記憶力低下、錐体外路症状、言語障害、四肢麻痺、歩行障害、尿失禁、知覚障害（いずれも頻度不明）等があらわれることがある。

11.1.12　急性膵炎（頻度不明）

腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.13　横紋筋融解症

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症（頻度不明）があらわれることがある。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

11.1.14　嗅覚脱失

嗅覚障害（0.1％）があらわれ、嗅覚脱失（頻度不明）まで至ることがある。

11.1.15　涙道閉塞（頻度不明）

外科的処置に至った例が報告されている。流涙等の症状があらわれた場合には、眼科的検査を実施するなど適切な処置を行うこと。

11.1.16　肝硬変（プロトロンビン時間延長、アルブミン低下、コリンエステラーゼ低下等）（頻度不明）

発現頻度は承認時までの単独投与による臨床試験から算出した。

注1）製造販売後調査において実施した非小細胞肺癌使用成績調査では間質性肺炎は0.7％（11／1669例）、放射線性肺臓炎・呼吸困難・呼吸不全等の肺障害は0.7％（12／1669例）であった。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	0.1～5％未満	頻度不明
血液	白血球減少、好中球減少、血小板減少、赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値減少、リンパ球減少	出血傾向（皮下出血斑、鼻出血、凝固因子異常）、好酸球増多、白血球増多
肝臓	AST上昇、ALT上昇、ビリルビン上昇、Al-P上昇	黄疸、尿ウロビリノーゲン陽性
腎臓		BUN上昇、クレアチニン上昇、蛋白尿、血尿
消化器	食欲不振、悪心・嘔吐、下痢、口内炎、味覚異常	腸管閉塞、イレウス、腹痛、腹部膨満感、心窩部痛、胃炎、腹鳴、白色便、便秘、口角炎、口唇炎、舌炎、口渇
皮膚	色素沈着	紅斑、落屑、潮紅、水疱、手足症候群注2）、皮膚潰瘍、皮膚炎、脱毛、爪の異常、爪囲炎、単純疱疹、皮膚の乾燥・荒れ	光線過敏症、DLE様皮疹
過敏症	発疹	そう痒
精神神経系	全身倦怠感	しびれ、頭痛、頭重感、めまい	ふらつき、末梢性ニューロパチー
循環器		血圧低下、血圧上昇、心電図異常、レイノー症状	動悸
眼		流涙注3）、結膜炎、角膜炎、角膜びらん、眼痛、視力低下、眼乾燥	角膜潰瘍、角膜混濁、輪部幹細胞欠乏
その他	LDH上昇、総蛋白減少、アルブミン低下	発熱、全身熱感、鼻炎、咽頭炎、痰、糖尿、血糖値上昇、浮腫、筋肉痛、CK上昇、関節痛、電解質異常（血清ナトリウム上昇、血清ナトリウム低下、血清カリウム上昇、血清カリウム低下、血清カルシウム上昇、血清カルシウム低下、血清クロール上昇、血清クロール低下）、体重減少	血清アミラーゼ値上昇

発現頻度は承認時までの単独投与による臨床試験から算出した。

注2）前治療有乳癌においては、手足症候群21.8％と副作用発現率が高かった。

注3）製造販売後に実施した切除不能又は再発胃癌症例を対象とした臨床試験のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤単独投与においては、流涙16.0％と副作用発現率が高かった。