メキニスト錠0.5mg、他

効能・効果

• ○BRAF遺伝子変異を有する悪性黒色腫

• ○BRAF遺伝子変異を有する切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

• ○標準的な治療が困難なBRAF遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍（結腸・直腸癌を除く）

• ○BRAF遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病

用法・用量

• ＜悪性黒色腫＞

  • ダブラフェニブとの併用において、通常、成人にはトラメチニブとして2mgを1日1回、空腹時に経口投与する。ただし、術後補助療法の場合には、投与期間は12ヵ月間までとする。なお、患者の状態により適宜減量する。

• ＜非小細胞肺癌、有毛細胞白血病＞

  • ダブラフェニブとの併用において、通常、成人にはトラメチニブとして2mgを1日1回、空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

• ＜固形腫瘍＞

  • ダブラフェニブとの併用において、通常、トラメチニブとして以下の用量を1日1回、空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
    • ・成人には、2mg
    • ・小児には、体重に合わせて次の用量

      体重 26kg以上38kg未満 38kg以上51kg未満 51kg以上 投与量 1mg 1.5mg 2mg

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心疾患又はその既往歴のある患者

症状が悪化するおそれがある。［8.1、11.1.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　中等度以上の肝機能障害患者

本剤の曝露量が増加する可能性がある。［8.3、11.1.2、16.6.1参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。本剤を妊娠中に投与する場合、及び投与中に妊娠した場合には、胎児に対する危険性を患者に説明すること。動物実験では、ラットにおいて母動物の体重増加量の低値、着床後死亡率の高値傾向又は胎児体重の低値が0.094/0.031mg/kg/日（初回/2回目以降の投与量；臨床曝露量（AUC）の約0.3倍）以上の群でみられ、ウサギにおいて母動物の体重増加量の低値、流産、胎児体重の低値及び骨格異常の発現頻度の増加が0.077/0.0385mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.1倍）以上の群で認められている。［9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトの乳汁中への移行は不明である。

9.7　小児等

＜悪性黒色腫、非小細胞肺癌、有毛細胞白血病＞

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

＜固形腫瘍＞

低出生体重児、新生児を対象とした臨床試験は実施していない。また、6歳未満の患者に対する本剤の用法及び用量について、十分な検討は行われていない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら注意して投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　心障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前には、患者の心機能を確認すること。本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（LVEF）の変動を含む）を十分に観察すること。［9.1.1、11.1.1参照］

8.2　網膜静脈閉塞、網膜色素上皮剥離、網膜剥離等の重篤な眼障害が報告されているので、定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。

8.3　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと。［9.3.1、11.1.2参照］

8.4　発熱が高頻度に認められ、重度の脱水、低血圧を伴う例も報告されているので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休薬や解熱剤の投与など適切な処置を行い、感染症等の有無を評価すること。解熱剤で効果が不十分な場合には、経口ステロイド剤の投与を検討すること。［7.3参照］

8.5　横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋肉痛、脱力感、CK（CPK）上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等に十分注意すること。［11.1.4参照］

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　食後に本剤を投与した場合、Cmax及びAUCが低下するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けること。［16.2.1参照］

7.2　本剤投与により副作用（発熱を除く）が発現した場合には、下記の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。ただし、有棘細胞癌（皮膚の扁平上皮癌）又は新たな原発性悪性黒色腫が発現した場合には、外科的切除等の適切な処置を行った上で、休薬、減量することなく治療を継続することができる。［7.3参照］

休薬、減量及び中止基準
NCI-CTCAE注1）によるGrade判定 処置 忍容不能なGrade 2又はGrade 3 休薬 Grade 1以下まで軽快後、1段階減量して投与を再開 Grade 4 原則投与中止 治療継続が患者にとって望ましいと判断された場合には、Grade 1以下まで軽快後、1段階減量して投与を再開
注1）NCI-CTCAE v4.0によりGradeを判定

用量調節の目安（成人）
用量調節段階注2） 投与量（1日1回） 通常投与量 2mg 1段階減量 1.5mg 2段階減量 1mg 3段階減量 投与中止
注2）適切な処置により副作用が管理できた場合には、減量時と逆の段階を経て増量可

用量調節の目安（小児）
用量調節段階注2） 投与量（1日1回） 通常投与量 1mg 1.5mg 2mg 1段階減量 0.5mg 1mg 1.5mg 2段階減量 投与中止 0.5mg 1mg 3段階減量 － 投与中止 投与中止

7.3　38.0℃以上の発熱が認められた場合には、本剤を休薬すること。発熱の回復後、24時間以上発熱がない場合には、休薬前と同一の用量で投与を再開すること。38.0℃未満の発熱又は悪寒、戦慄、寝汗、インフルエンザ様症状等の発熱の初期症状の再発が認められた時点で本剤の休薬を検討すること。必要に応じて、7.2項の用量調節の目安を参考に、本剤を減量すること。本剤を休薬しても4週間以内に発熱がGrade1以下又はベースラインに軽快しない場合は、本剤の投与を中止すること。［7.2、8.4参照］

7.4　0.5mg錠と2mg錠の生物学的同等性は示されていないため、2mgを投与する際には0.5mg錠を使用しないこと。

＜固形腫瘍＞

7.5　26kg未満の小児患者における有効性及び安全性は確立していない。

5.効能又は効果に関連する注意

＜効能共通＞

5.1　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、BRAF遺伝子変異が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

＜悪性黒色腫＞

5.2　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。［17.1.1-17.1.4参照］

＜非小細胞肺癌＞

5.3　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。［17.1.5参照］

5.4　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

＜固形腫瘍＞

5.5　組織球症患者は本剤の投与対象となり得る。

5.6　臨床試験に組み入れられた患者のがん種等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.6、17.1.7参照］

5.7　本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

＜有毛細胞白血病＞

5.8　臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.6参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回及び反復投与

日本人固形癌患者6例に、ダブラフェニブ150mgの1日2回併用下でトラメチニブ2mgを1日1回空腹時に反復経口投与した時、トラメチニブの血漿中濃度は投与後1時間で最高濃度に達した。
外国人固形癌患者4例にトラメチニブ2mgを単回経口投与及び［¹⁴C］トラメチニブ5μgを単回静脈内投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは、約72.3％であった。

日本人固形癌患者にダブラフェニブ併用下でトラメチニブ2mgを単回及び反復経口投与したときの血漿中トラメチニブ濃度推移（平均値＋標準偏差）

日本人固形癌患者にダブラフェニブ併用下でトラメチニブ2mgを単回及び反復経口投与したときの血漿中トラメチニブの薬物動態パラメータ
例数（n） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） AUC#1（ng・hr/mL） T1/2（hr） 1日目 6 7.82（112） 0.97（0.9-23.8） 376#2（23.1） 82.9#2（46.8） 21日目 6 32.5（20.2） 1.2（0.9-5.9） 448（25.5） －
幾何平均値（変動係数％）、Tmaxは中央値（最小値－最大値）＃1：1日目はAUCinf、21日目はAUC0-24h＃2：n＝5

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

外国人固形癌患者24例にトラメチニブ2mg^注1）を高脂肪・高カロリー食摂食後に単回経口投与した時の血漿中トラメチニブのAUC及びCmaxは絶食下に比べて、それぞれ約10及び70％低下した。［7.1参照］

注1）本剤の承認用法・用量は、ダブラフェニブとの併用において、通常、成人にはトラメチニブとして2mgを1日1回、空腹時に経口投与である。

16.3　分布

トラメチニブのヒト血漿蛋白結合率は96.3～98.6％であり、血液／血漿中濃度比は約3であった（in vitro）。

16.4　代謝

16.4.1　In vitro

トラメチニブは主にカルボキシエステラーゼにより脱アセチル化され、わずかにCYP3A4でも代謝された。

16.4.2　In vivo

外国人固形癌患者2例に［¹⁴C］トラメチニブ（溶液）2mg^注1）を単回経口投与した時の血漿中には、未変化体が検出され（血漿中放射能の約50％以下）、代謝物として脱アセチル体、脱アセチル体の酸化体及び脱アセチル体のグルクロン酸抱合体が検出された。

16.5　排泄

外国人固形癌患者2例に［¹⁴C］トラメチニブ（溶液）2mg^注1）を単回経口投与後の主排泄経路は糞中であり、放射能の糞中回収率は投与放射能の35％以上（総回収量の81％以上）、尿中回収率は投与放射能の9.0％以下（総回収量の19％以下）であった。放射能回収率は投与10日間後までで50％未満であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害患者

外国人の肝機能^注2）の異なる患者に本剤を1日1回反復経口投与した時の血漿中薬物動態パラメータは以下のとおりであった。［9.3.1参照］

外国人の肝機能の異なる患者に本剤を反復経口投与したときの血漿中トラメチニブの薬物動態パラメータ
肝機能 例数（n） 投与量（mg） Cmax（ng/mL） AUC0-24h（hr＊ng/mL） 正常 10 2 26.149（38.03） 449.54（32.76） 軽度 6 2 26.196（58.85） 352.113（49.73） 中等度 2 1.5注1） 13.00、14.10 212.41、248.47 1 2 14.60 320.50 重度 2 1注1） 7.57、12.00 114.79、165.57 1 1.5注1） 7.43 118.37
幾何平均値±（幾何変動係数％）、n＝1又は2の場合は個別値

注2）NCI分類

16.6.2　小児

海外第I相試験（A2102試験及びX2101試験）及び国際共同第II相試験（G2201試験）に組み入れられた95例（6歳以上18歳未満）のデータを用いた母集団薬物動態解析の結果、[1]26kg以上38kg未満の患者に1mg、[2]38kg以上51kg未満の患者に1.5mg、[3]51kg以上の患者に2mgをそれぞれ1日1回反復経口投与した際の、トラメチニブのCmax（ng/mL）及びAUC_0-24h（ng・hr/mL）の中央値は、[1]15.3及び256.4、[2]19.8及び345.1並びに[3]21.1及び381.5と推定された。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　In vitro

トラメチニブはCYP2C8、2C9及び2C19を阻害し（IC₅₀：それぞれ0.34、4.1及び5.0μM）、CYP3A4及び2B6を誘導すると考えられた。また、Pgp及びBSEPの基質であり、Pgp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3及びMATE1を阻害した（IC₅₀：それぞれ5.5、1.1、1.3、0.94、1.34、2.58及び0.0609μM）。

16.7.2　In vivo

ダブラフェニブ

外国人固形癌患者17例にトラメチニブ2mgの1日1回反復経口投与とダブラフェニブ150mgの1日2回反復経口投与を併用した時、血漿中ダブラフェニブのCmax及びAUCは、ダブラフェニブ単独投与時に比べて、それぞれ約16及び23％増加した。

^{注1）、注2）、注3）}

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　心障害

心不全（0.1％、0.5％）、左室機能不全（0.2％、1.4％）、駆出率減少（5.9％、4.7％）等の重篤な心障害があらわれることがある。［8.1、9.1.1参照］

11.1.2　肝機能障害

ALT（11.3％、4.3％）、AST（11.5％、5.2％）等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。［8.3、9.3.1参照］

11.1.3　間質性肺疾患（0.1％、0.5％）

11.1.4　横紋筋融解症（0.4％、頻度不明）［8.5参照］

11.1.5　静脈血栓塞栓症（0.3％、頻度不明）

11.1.6　脳血管障害

脳出血（0.1％、頻度不明）、脳血管発作（いずれも頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。

注1）重大な副作用の発現頻度は、ダブラフェニブとの併用時、本剤単独投与時の順に記載した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

ダブラフェニブとの併用時^注2）

	10％以上	1％～10％未満	1％未満	頻度不明
感染症	－	毛包炎、膿疱性皮疹	蜂巣炎、尿路感染、上咽頭炎、爪囲炎	－
血液	－	好中球減少症、貧血、血小板減少症、白血球減少症	－	－
代謝	－	食欲減退、脱水、低ナトリウム血症、低リン血症、高血糖	－	－
神経系	頭痛	浮動性めまい	－	－
眼	－	霧視、ぶどう膜炎、視力障害	網膜色素上皮剥離、眼窩周囲浮腫、網脈絡膜症、網膜剥離、視力低下	網膜静脈閉塞
心・血管	－	高血圧、低血圧、出血（鼻出血、歯肉出血等）	リンパ浮腫、徐脈、QT/QTc間隔延長	心拍数減少
呼吸器	－	咳嗽、呼吸困難	－	－
消化器	悪心、下痢、嘔吐	便秘、腹痛、口内乾燥、口内炎	膵炎	－
肝胆道系	－	ALP増加、γ-GTP増加	－	－
皮膚	発疹、皮膚乾燥	そう痒症、ざ瘡様皮膚炎、紅斑、日光角化症、寝汗、過角化、脱毛症、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚病変、多汗症、脂肪織炎、皮膚亀裂、光線過敏症	－	－
筋骨格系	関節痛、筋肉痛	四肢痛、筋痙縮、血中CK増加	－	－
腎	－	－	腎炎、腎不全、尿細管間質性腎炎、急性腎障害	－
全身	発熱（50.1％）、疲労、悪寒、無力症	末梢性浮腫、インフルエンザ様疾患、粘膜の炎症	顔面浮腫	－
その他	－	脂漏性角化症	乳頭腫、皮膚有棘細胞癌、アクロコルドン、新規の原発性悪性黒色腫、ケラトアカントーマ、ボーエン病、過敏症	－

注2）ダブラフェニブとの併用時の副作用頻度は、臨床試験（MEK115306試験、MEK116513試験、F2301試験、E2201試験及びX2201試験）に基づき記載した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

本剤単独投与時^注3）

	10％以上	1％～10％未満	1％未満	頻度不明
感染症	－	毛包炎、爪囲炎、膿疱性皮疹	－	蜂巣炎
血液	－	貧血	－	－
代謝	－	－	脱水	－
眼	－	眼窩周囲浮腫、霧視	視力障害、視神経乳頭浮腫、網脈絡膜症、網膜剥離、視力低下	網膜静脈閉塞、網膜色素上皮剥離
心・血管	－	高血圧、リンパ浮腫、出血（鼻出血、歯肉出血等）	徐脈	心拍数減少、QT/QTc間隔延長
呼吸器	－	咳嗽、呼吸困難	－	－
消化器	下痢（33％）、悪心	嘔吐、便秘、腹痛、口内乾燥、口内炎	－	膵炎
肝胆道系	－	ALP増加	－	－
皮膚	発疹（56％）、ざ瘡様皮膚炎、皮膚乾燥、脱毛症	そう痒症、紅斑、手掌・足底発赤知覚不全症候群、皮膚亀裂、ひび・あかぎれ	－	－
筋骨格系	－	血中CK増加	－	－
全身	疲労、末梢性浮腫	発熱、顔面浮腫、粘膜の炎症、無力症	－	－
その他	－	－	過敏症	－

注3）本剤単独投与時の副作用頻度は、海外臨床試験（MEK114267試験）に基づき記載した。