オテズラ錠10mg、他

効能・効果

• ○局所療法で効果不十分な尋常性乾癬

• ○乾癬性関節炎

• ○局所療法で効果不十分なベーチェット病による口腔潰瘍

用法・用量

• 通常、成人にはアプレミラストとして以下のとおり経口投与し、6日目以降はアプレミラストとして1回30mgを1日2回、朝夕に経口投与する。

  1日目 2日目 3日目 4日目 5日目 6日目以降 朝 朝 夕 朝 夕 朝 夕 朝 夕 朝 夕 10mg 10mg 10mg 10mg 20mg 20mg 20mg 20mg 30mg 30mg 30mg

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　感染症の患者、感染症が疑われる又は再発性感染症の既往歴のある患者

感染症を悪化又は顕在化させるおそれがある。

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度の腎機能障害のある患者（Cockcroft-Gault式によるクレアチニンクリアランス値が30mL/min未満）

減量を考慮し、慎重に投与すること。本剤の血漿中濃度が上昇し、副作用が発現するおそれがある。［7.2、16.6.1参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠可能な女性に対しては、本剤投与前に問診等により妊娠していないことを確認し、本剤が胚胎児毒性のリスクを有する可能性があることを説明した上で投与を開始すること。また、投与期間中は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。マウスで臨床用量の2.3倍に相当する用量で早期吸収胚数及び着床後胚損失率の増加、胎児体重の減少、骨化遅延が、サルで臨床用量の2.1倍に相当する用量で流産が認められており、ヒトにおいて胚胎児毒性を引き起こす可能性が否定できない。［2.2、9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、本剤を投与した動物試験（マウス）で乳汁への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等は臨床試験では除外されている。

9.8　高齢者

感染症、下痢、悪心、嘔吐等の副作用の発現に留意し、患者の状態を十分に観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

本剤の投与は適応疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.1.2　錠剤を噛み砕いたり、割ったりせずに服用するよう指導すること。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　投与開始時に漸増投与を行わなかった場合、悪心、下痢、嘔吐等の発現率が高いことが示されているため、「用法・用量」を遵守すること。［11.2参照］

7.2　重度の腎機能障害患者（Cockcroft-Gault式によるクレアチニンクリアランス値が30mL/min未満）では、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性があることから、本剤30mgを1日1回投与するなど、減量も考慮し、慎重に投与すること。なお、本剤30mgを1日1回投与とする場合、投与開始時は朝の用量のみ投与すること。［9.2.1、16.6.1参照］

＜局所療法で効果不十分な尋常性乾癬、乾癬性関節炎＞

7.3　本剤による治療反応は、通常投与開始から24週以内に得られる。24週以内に治療反応が得られない場合は、本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。

5.効能又は効果に関連する注意

＜局所療法で効果不十分な尋常性乾癬、乾癬性関節炎＞

5.1　以下のいずれかを満たす尋常性乾癬又は乾癬性関節炎患者に投与すること。

・ステロイド外用剤等で十分な効果が得られず、皮疹が体表面積の10％以上に及ぶ患者

・難治性の皮疹又は関節症状を有する患者

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人に本剤20mg^注）及び40mg^注）を単回経口投与したときの本剤の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータは、以下のとおりであった。

単回経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
20mg注）（12例） 40mg注）（12例） AUCt（ng・h/mL） 1515（21.9） 2921（17.2） AUC∞（ng・h/mL） 1532（21.2） 2943（17.1） Cmax（ng/mL） 211（31.3） 343（25.9） tmaxa（h） 2.50（1.00，6.00） 3.50（2.00，6.00） t1/2（hr） 5.44（15.8） 5.32（16.3） CL/F（L/h） 13.1（21.2） 13.6（17.1） Vz/F（L） 102（27.2） 104（28.4）
幾何平均（％変動係数）a：中央値（最小値，最大値）

注）本剤の漸増投与後の承認用法・用量は「1回30mgを1日2回、朝夕に経口投与」である。

16.1.2　反復投与

尋常性乾癬患者及びベーチェット病患者に本剤30mgを1日2回反復経口投与したときの本剤の定常状態における薬物動態パラメータは、以下のとおりであった。

反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
尋常性乾癬患者 （20例、投与20週時） ベーチェット病患者 （7例、投与16週時） AUCτ（ng・h/mL） 2397（39.5） 2071（49.5） Cmax（ng/mL） 374（32.0） 374.2（31.3） tmaxa（h） 2.00（0.98，4.00） 1.08（1.00，2.00） t1/2（h） 4.06（23.6）b 4.23（26.9） CL/F（L/h） 12.9（34.1）b 14.45（49.5） Vz/F（L） 83.1（32.2）b 88.3（46.1）
幾何平均（％変動係数）a：中央値（最小値，最大値）b：13例

健康成人（6例）に本剤40mg^注）を1日2回反復経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、約2.5時間（tmax：中央値）でCmaxに達した。健康成人に本剤50mg^注）を1日2回反復経口投与（6例）又は80mg^注）を1日1回反復経口投与（9例）したとき、AUC_∞及びCmaxは用量依存的に増加した（外国人データ）。

また、中等症～重症の尋常性乾癬患者に本剤10mg^注）（7例）、20mg^注）（5例）及び30mg（3例）を1日2回反復経口投与したとき、本剤は速やかに吸収され、約2時間（tmax：中央値）でCmaxに達した。その後、血漿中濃度は減少し、消失半減期は4.93～6.56時間であった。なお、AUCτ及びCmaxは用量依存的に増加した（外国人データ）。

注）本剤の漸増投与後の承認用法・用量は「1回30mgを1日2回、朝夕に経口投与」である。

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

健康成人（12例）に本剤20mg^注）を経口投与したときの吸収の絶対バイオアベイラビリティは約73％であった（外国人データ）。

注）本剤の漸増投与後の承認用法・用量は「1回30mgを1日2回、朝夕に経口投与」である。

16.2.2　食事の影響

健康成人（46例）に本剤30mgを食後に単回経口投与したとき、AUC（AUC_∞及びAUCt）及びCmaxへの食事の影響は認められなかった（外国人データ）。

16.3　分布

16.3.1　血漿蛋白結合率

アプレミラストのヒト血漿における蛋白結合率は約68％であった。

16.4　代謝

健康成人において、放射性標識したアプレミラストを経口投与したとき、血漿中総放射能に対して未変化体が約45％、次いでO-脱メチル化アプレミラストのグルコロニド抱合体である不活性代謝物が約39％認められた（外国人データ）。
アプレミラストはチトクロムP450酸化代謝に続くグルクロン酸抱合及びチトクロムP450以外の加水分解により代謝されると考えられ、in vitro試験において、アプレミラストの代謝に関与するチトクロムP450は主にCYP3A4であることが示唆されたが、CYP1A2及びCYP2A6の関与も認められた。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人において、放射性標識したアプレミラストを経口投与したとき、尿中及び糞便中における投与量に対する放射能回収率は、それぞれ約58％及び39％で、未変化体アプレミラストの回収率は、尿中及び糞便中で、それぞれ約3％及び4％であった（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

腎機能障害を有する被験者に本剤30mgを単回投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、重度の腎機能障害を有する被験者では、正常な腎機能を有する被験者と比較してAUC_∞及びCmaxは、それぞれ約88％及び42％増加した（外国人データ）。［7.2、9.2.1参照］

腎機能障害を有する被験者に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
腎機能eGFR 軽度（8例） 軽度対照（8例） 中等度（8例） 中等度対照（8例） 重度（8例） 重度対照（7例） AUC∞（ng・h/mL） 2975（21） 3464（19） 3466（67） 2838（24） 5425（53） 2879（18） Cmax（ng/mL） 265（30） 250（17） 182（47） 208（32） 366（35） 255（40） tmaxa（h） 3.0（2.0，4.0） 3.0（2.0，4.1） 3.5（0.5，8.0） 2.0（1.0，6.0） 3.0（1.0，6.0） 3.0（2.0，4.0） t1/2（h） 8.4（19） 8.1（24） 10.5（40） 8.3（24） 11.8（18） 9.4（18）
eGFR：推算糸球体濾過量（mL/min/1.73m2）軽度：60≦eGFR＜90、中等度：30≦eGFR＜60、重度：eGFR＜30対照：腎機能以外の背景因子を統一させた集団幾何平均（％変動係数）a：中央値（最小値，最大値）

16.6.2　肝機能障害患者

アプレミラストとその主要代謝物、O-脱メチル化アプレミラストのグルコロニド抱合体の薬物動態について、中等度（Child-Pugh7～9）又は重度（Child-Pugh10～13）の肝機能障害を有する被験者で影響は認められなかった（外国人データ）。

16.6.3　高齢者

本剤を高齢の健康被験者（65～85歳）に投与したとき、AUC（AUC_∞及びAUCt）及びCmaxは非高齢の健康被験者（18～55歳）と比べてそれぞれ約13％及び6％増加した（外国人データ）。

16.6.4　女性

本剤を女性の健康被験者に投与したとき、AUC_∞及びCmaxは男性の健康被験者と比べてそれぞれ約31％及び8％増加した（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　リファンピシン

本剤とリファンピシンを併用したとき、アプレミラストのAUC（AUC_∞及びAUCt）及びCmaxはそれぞれ約72％及び43％減少した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.2　ケトコナゾール

本剤とケトコナゾールを併用したとき、アプレミラストのAUC_∞及びCmaxはそれぞれ約36％及び5％増加した（外国人データ）。

16.7.3　メトトレキサート

本剤とメトトレキサートを併用したとき、アプレミラストのAUCτ及びCmaxはそれぞれ約0.7％及び5％減少した（外国人データ）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A4酵素誘導作用を有する薬剤 （リファンピシン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェニトイン等） ［16.7.1参照］	本剤の効果の減弱に注意すること。	本剤の血漿中濃度が減少すると考えられる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　重篤な感染症（0.7％）

ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症があらわれることがある。

11.1.2　重篤な過敏症（0.1％未満）

アナフィラキシー等の過敏症があらわれることがある。

11.1.3　重度の下痢（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1～5％未満	1％未満
感染症・寄生虫症		上気道感染、ウイルス性上気道感染、気管支炎、副鼻腔炎	尿路感染、咽頭炎、上咽頭炎
胃腸障害	下痢、悪心	嘔吐、消化不良、腹痛、上腹部痛、排便回数増加、腹部不快感、胃食道逆流性疾患、軟便	腹部膨満
神経系障害・精神障害	頭痛	緊張性頭痛、片頭痛	浮動性めまい、不眠症、うつ病
代謝・栄養障害		食欲減退、体重減少
その他		疲労、乾癬	咳嗽、高血圧、そう痒症、発疹、背部痛、過敏症