レパーサ皮下注420mgオートミニドーザー

• レパーサ皮下注140mgペン

効能・効果

• 家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症
  ただし、以下のいずれも満たす場合に限る。
  • ・心血管イベントの発現リスクが高い
  • ・HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分、又はHMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が適さない

用法・用量

• ＜家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体及び高コレステロール血症＞

  • 通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として420mgを4週間に1回皮下投与する。

• ＜家族性高コレステロール血症ホモ接合体＞

  • 通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として420mgを4週間に1回皮下投与する。効果不十分な場合には420mgを2週間に1回皮下投与できる。なお、LDLアフェレーシスの補助として本剤を使用する場合は、開始用量として420mgを2週間に1回皮下投与することができる。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.1参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。HMG-CoA還元酵素阻害剤と併用する場合は、投与しないこと。HMG-CoA還元酵素阻害剤において、動物実験で出生児数の減少、生存・発育に対する影響、胎児の生存率の低下と発育抑制及び胎児の骨格奇形が報告され、ヒトでは胎児の先天性奇形があらわれたとの報告がある。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。HMG-CoA還元酵素阻害剤と併用する場合は、投与しないこと。HMG-CoA還元酵素阻害剤においてラットで乳汁中への移行が確認されている。

9.7　小児等

＜家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体及び高コレステロール血症＞

9.7.1　小児等を対象とした臨床試験は実施されていない。

＜家族性高コレステロール血症ホモ接合体＞

9.7.2　12歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施されていない。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤投与にあたっては、あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法、禁煙、他の虚血性心疾患のリスクファクター（糖尿病、高血圧症等）の軽減等も十分考慮すること。

8.2　投与中は血中脂質値を定期的に検査し、本剤に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。

8.3　HMG-CoA還元酵素阻害剤及び他の脂質異常症治療薬と併用する場合は、併用する薬剤の添付文書の2.禁忌、8.重要な基本的注意、9.特定の背景を有する患者に関する注意及び11.1重大な副作用の記載を必ず確認すること。［7.参照］

8.4　自己投与の実施について

8.4.1　自己投与を実施するにあたっては、医師がその妥当性を慎重に検討した上で、患者に対して医師又は医療従事者が十分な自己投与に向けての教育・訓練を実施すること。その後、患者自ら確実に自己投与ができることを医師が確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。

8.4.2　自己投与の実施後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、速やかに医療施設に連絡するよう指導し、直ちに自己投与を中止させるなど適切な処置を行うこと。

8.4.3　本剤は1回使用の製剤である。使用後、再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法に関する指導を徹底すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤投与前の注意

14.1.1　投与前45分程度、遮光した状態で室温に戻してから投与すること。

14.1.2　激しく振とうしないこと。

14.1.3　内容物を目視により確認し、変色、にごり、浮遊物が認められる場合は使用しないこと。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　皮下にのみ投与すること。

14.2.2　注射部位は上腕部、腹部又は大腿部とし、同一部位への反復投与は行わないこと。皮膚が敏感なところ、挫傷、発赤又は硬結している部位への注射は避けること。

7.用法及び用量に関連する注意

HMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が適さない場合を除き、HMG-CoA還元酵素阻害剤と併用すること。［8.3参照］

5.効能又は効果に関連する注意

＜効能共通＞

5.1　適用の前に十分な診察及び検査を実施し、家族性高コレステロール血症又は高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。

5.2　家族性高コレステロール血症以外の患者では、冠動脈疾患、非心原性脳梗塞、末梢動脈疾患、糖尿病、慢性腎臓病等の罹患又は既往歴等から、心血管イベントの発現リスクが高いことを確認し、本剤投与の要否を判断すること。［17.1.1-17.1.5参照］

＜HMG-CoA還元酵素阻害剤による治療が適さない場合＞

5.3　本剤は以下に示す患者に使用すること。

・副作用の既往等によりHMG-CoA還元酵素阻害剤の使用が困難な患者

・HMG-CoA還元酵素阻害剤の使用が禁忌とされる患者

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人にエボロクマブ70mgから420mgを単回皮下投与^注）したときの血清中エボロクマブの濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを表1にそれぞれ示す。健康成人に単回皮下投与したときのエボロクマブのCmax及びAUCは、210mgから420mgの間で用量にほぼ比例して増加した。

図1　健康成人にエボロクマブを単回皮下投与したときの血清中エボロクマブの濃度時間推移（平均値±標準偏差）

表1　健康成人にエボロクマブを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ
用量 N AUClast（day・μg/mL） Cmax（μg/mL） tmax（day） 70mg 6 76.3（58.0） 9.53（6.37） 3.0（2.0-4.0） 210mg 6 501（218） 31.9（11.1） 6.5（4.0-9.0） 420mg 6 1970（749） 104（31.4） 6.5（3.0-10）
AUClast及びCmax：平均値（標準偏差）tmax：中央値（最小値－最大値）

健康成人にエボロクマブ420mgを単回静脈内投与^注）したとき、定常状態の分布容積［平均値（標準偏差）］は3.3（0.5）L、全身クリアランス［平均値（標準偏差）］は11.6（2.26）mL/hrであった（外国人データ）。

16.1.2　反復投与

高コレステロール血症患者にエボロクマブを2週間に1回140mg、あるいは4週間に1回420mgを反復皮下投与^注）したとき、エボロクマブの薬物動態パラメータは表2のとおりであった。また、定常状態におけるエボロクマブの血清中トラフ濃度（Cmin）は初回投与時の約2～3倍であった。

表2　高コレステロール血症患者にエボロクマブを反復皮下投与したときの薬物動態パラメータ
用法 用量 N AUCweek8-12注）（day・μg/mL） Cmax（μg/mL） Cmin（μg/mL） 2週間に1回 140mg 21 490（277） 26.3（12.6） 12.3（9.84） 4週間に1回 420mg 20 1140（544） 68.8（27.0） 17.2（10.9）
平均値（標準偏差）注）AUCweek8-12：投与8週から12週の血清中濃度－時間曲線下面積

16.1.3　生物学的同等性試験

健康被験者を対象にエボロクマブを420mgオートミニドーザー製剤1個又は140mgペン製剤3本で皮下投与したときのCmax及びAUClastのいずれに関しても、ペン製剤に対するオートミニドーザー製剤の比の90％信頼区間が事前に規定した範囲内であったことから、オートミニドーザー製剤及びペン製剤は薬物動態学的に同等であることが示された（外国人データ）。

16.2　吸収

エボロクマブの母集団薬物動態解析で得られた絶対バイオアベイラビリティは、約72％であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害患者

軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）、健康成人各8例にエボロクマブを140mg単回皮下投与^注）したとき、軽度あるいは中等度肝機能障害患者におけるエボロクマブのCmaxは、健康成人と比べてそれぞれ21％あるいは34％低下し、AUCはそれぞれ39％あるいは47％低下したが、LDL-コレステロールの低下効果に大きな違いはなかった（外国人データ）。［9.3参照］

16.6.2　腎機能障害患者

エボロクマブの臨床試験で得られた血清中濃度を用いた母集団薬物動態解析により、軽度（クレアチニンクリアランス50～80mL/min）あるいは中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30～50mL/min）におけるエボロクマブの薬物動態は、健康成人と比較して大きな違いはなかった（外国人データ）。重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス＜30mL/min）、透析患者、健康成人各6例にエボロクマブを140mg単回皮下投与^注）したとき、重度腎機能障害患者あるいは透析患者におけるエボロクマブのCmaxは、健康成人と比べてそれぞれ35％あるいは63％低下し、AUCはそれぞれ37％あるいは67％低下したが、LDL-コレステロールの低下効果に大きな違いはなかった（外国人データ）。

注）レパーサ皮下注420mgオートミニドーザーの承認用法・用量は以下のとおりである。

＜家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体及び高コレステロール血症＞

通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として420mgを4週間に1回皮下投与する。

＜家族性高コレステロール血症ホモ接合体＞

通常、成人にはエボロクマブ（遺伝子組換え）として420mgを4週間に1回皮下投与する。効果不十分な場合には420mgを2週間に1回皮下投与できる。なお、LDLアフェレーシスの補助として本剤を使用する場合は、開始用量として420mgを2週間に1回皮下投与することができる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.5％以上	0.5％未満	頻度不明
血液及びリンパ系障害		貧血
心臓障害		心筋虚血、動悸
胃腸障害		下痢、鼓腸、胃粘膜病変、食道静脈瘤	悪心
一般・全身障害及び投与部位の状態	注射部位反応（疼痛、紅斑、内出血、腫脹等）	無力症、倦怠感、末梢腫脹	インフルエンザ様疾患
肝胆道系障害	肝機能異常
傷害、中毒及び処置合併症		肉離れ、腱断裂
臨床検査	CK上昇、頚動脈内膜中膜肥厚度増加	低比重リポ蛋白減少、血小板凝集亢進、尿中蛋白陽性、尿中ビリルビン増加
代謝及び栄養障害	糖尿病
筋骨格系及び結合組織障害	筋肉痛、筋痙縮	関節痛、背部痛、四肢不快感、四肢痛、筋力低下
神経系障害		感覚鈍麻、頭痛
精神障害		不眠症
生殖系及び乳房障害		女性化乳房
呼吸器、胸郭及び縦隔障害		慢性気管支炎、咳嗽	上咽頭炎、上気道感染
皮膚及び皮下組織障害		発疹、そう痒性皮疹、皮膚炎、皮膚しわ、蕁麻疹	血管浮腫
血管障害		潮紅
感染症及び寄生虫症			インフルエンザ