エポジン注シリンジ1500、他

• エポジン注シリンジ750
• エポジン皮下注シリンジ24000

効能・効果

• ○透析施行中の腎性貧血

• ○透析導入前の腎性貧血

• ○貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血

• ○未熟児貧血

用法・用量

次の患者には投与しないこと

• 本剤又は他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン　アルファ製剤に過敏症の患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者

本剤投与により血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。また、特に自己血貯血に使用する場合には、術後は一般に血液凝固能が亢進するおそれがある。［11.1.3参照］

9.1.2　高血圧症の患者

本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、高血圧性脳症があらわれるおそれがある。［8.4、8.14、11.1.2参照］

9.1.3　薬物過敏症の既往歴のある患者［8.2、8.10.2、8.12、11.1.1参照］

9.1.4　アレルギー素因のある患者［8.2、8.10.2、8.12、11.1.1参照］

9.1.5　脳室内出血及び脳実質内出血を有する未熟児

本剤投与により脳内出血を増悪するおそれがある。［8.14、11.1.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁移行に関するデータはない。

9.7　小児等

新生児、乳児に対する臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

＜透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血＞

9.8.1　本剤の投与に際しては血圧及びヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値等を頻回に測定し、投与量又は投与回数を適宜調節すること。一般に高齢者では生理機能が低下しており、また高血圧症等の循環器系疾患を合併することが多い。

＜貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血＞

9.8.2　本剤投与に際しては特に循環系機能のモニターを頻回に行い、循環器異常、脳血管異常等に注意すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

9.8.3　本剤の投与に際してはヘモグロビン濃度を頻回に測定して投与回数、投与期間及び投与量等を適宜調節すること。一般に高齢者では造血機能の低下が推定される。

8.重要な基本的注意

＜効能共通＞

8.1　本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。

＜透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血＞

8.2　ショック等の反応を予測するため十分な問診をすること。なお、投与開始時あるいは休薬後の初回投与時には、本剤の少量で皮内反応あるいはプリック試験を行い、異常反応の発現しないことを確認後、全量を投与することが望ましい。［9.1.3、9.1.4、11.1.1参照］

8.3　本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、必要以上の造血（ヘモグロビン濃度で12g/dL以上、あるいはヘマトクリット値で36％以上を目安とする）にならないように十分注意すること。必要以上の造血を認めた場合は、休薬するなど適切な処置をとること。

8.4　本剤投与により血圧上昇を認める場合があるので、血圧の状態を十分観察しながら投与すること。また、高血圧性脳症があらわれることがあるので、血圧、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度等の推移に十分注意しながら投与すること。特に、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度は徐々に上昇させるよう注意すること。また、投与中止後もヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度が上昇する場合があるので観察を十分行うこと。［9.1.2、11.1.2参照］

8.5　本剤投与により高カリウム血症を認める場合があるので、食事管理を適切に行うこと。

8.6　抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがあるので、本剤使用中に貧血の改善がない、あるいは悪化する場合等は同疾患を疑うこと。［11.1.5参照］

＜透析施行中の腎性貧血＞

8.7　本剤投与によりシャントの閉塞や血液透析装置内の残血を認める場合があるので、シャントや血液透析装置内の血流量には十分注意すること。このような場合にはシャントの再造設、抗凝固剤の増量等の適切な処置をとること。

＜透析導入前の腎性貧血＞

8.8　透析導入前の腎性貧血患者においては水分の調節が困難であるので、透析施行中の患者と劣らぬ頻度で水分量と電解質の収支及び腎機能並びに血圧等の観察を十分行うこと。

8.9　慢性腎不全の進展に伴い、本剤の貧血改善効果が減弱する可能性があるので、本剤投与中は血清クレアチニン濃度やクレアチニンクリアランス等の経過を適宜観察し、増量あるいは投与中止等の適切な処置をとること。

＜貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血＞

8.10　本剤使用時の注意

8.10.1　本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、過度の上昇（原則としてヘモグロビン濃度で14g/dL以上、ヘマトクリット値で42％以上を目安とする）が起こらないように注意すること。このような症状があらわれた場合には、休薬あるいは採血等適切な処置を施すこと。

8.10.2　ショック等の反応を予測するため十分な問診をすること。なお、投与開始時あるいは休薬後の初回投与時には、本剤の少量で皮内反応あるいはプリック試験を行い、異常反応の発現しないことを確認後、全量を投与することが望ましい。［9.1.3、9.1.4、11.1.1参照］

8.11　貯血式自己血輸血に伴う一般的注意

8.11.1　術前貯血式自己血輸血の対象は、その施設の従来の経験あるいは記録等より輸血を施行することが確実と予想される患者に限ること。

8.11.2　採血に先立って患者に貯血式自己血輸血について十分説明するとともに、その趣旨と採血血液の不使用の際の処分等につき患者の同意を得ること。

8.11.3　自己血採血は、ヘモグロビン濃度が11g/dL（ヘマトクリット値33％）未満では施行しないことが望ましい。

8.11.4　採血は1週間前後の間隔をもって行い、採血量は1回400mLを上限とし、患者の年齢、体重、採血時の血液検査所見及び血圧、脈拍数等を考慮して決定すること。

8.11.5　自己血採血時には採血を行う皮膚部位をポビドンヨード液等で十分に消毒し、無菌性を保つこと。

8.11.6　最終採血は血漿蛋白量の回復期間を考慮し手術前3日以内は避けることが望ましい。

8.11.7　「塩化ビニル樹脂製血液セット基準等について（平成11年3月30日医薬発第399号厚生省医薬安全局長通知）」の規格に適合し、「生物学的製剤基準：人全血液」に規定された所定量の血液保存液（CPD液等）を注入した採血セット等を用いて採血し、閉鎖回路を無菌的に保ちながら保存すること。

8.11.8　血液保存容器には自己血であることを明記するとともに、氏名、採血年月日、ABO式血液型の別等を表示しておくこと。

8.11.9　採血後の保存血液は温度記録計の設置されている保冷庫（血液保存庫）中で4～6℃で保管し、血液の返血は保存血液の有効期限内に行うこと。

8.11.10　保存血液の返血は、患者本人の血液であることを十分確認してから施行すること。また、外観上異常を認めた場合は使用しないこと。

＜未熟児貧血＞

8.12　ショック等の反応を予測するため親・兄姉のアレルギー歴等について十分な問診をすること。なお、投与開始時には、本剤の少量で皮内反応あるいはプリック試験を行い、異常反応の発現しないことを確認後、投与することが望ましい。［9.1.3、9.1.4、11.1.1参照］

8.13　本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、必要以上の造血（ヘモグロビン濃度で13g/dL以上、あるいはヘマトクリット値で39％以上を目安とする）にならないように十分注意すること。必要以上の造血を認めた場合は、休薬するなど適切な処置をとること。

8.14　本剤投与により血圧上昇を認める場合があるので、血圧、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度等の推移に十分注意しながら投与すること。［9.1.2、9.1.5、11.1.2参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤投与時の注意

本剤を投与する場合は他剤との混注を行わないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

＜未熟児貧血＞

増量については、出生体重、在胎期間を考慮し、貧血によると考えられる臨床症状、合併症、急激なヘモグロビン濃度の低下等に十分留意して慎重に判断すること。［17.1.5、17.1.6参照］

5.効能又は効果に関連する注意

＜透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血＞

5.1　本剤の投与対象は、貧血症に伴う日常生活活動の支障が認められる透析施行中の腎性貧血患者及び透析導入前の腎性貧血患者（血清クレアチニン濃度で2mg/dL以上、あるいはクレアチニンクリアランスが30mL/min以下）とする。なお、投与の目安はヘモグロビン濃度で10g/dL（ヘマトクリット値で30％）未満とする。

＜貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血＞

5.2　本剤の投与は手術施行予定患者の中で貯血式自己血輸血施行例を対象とすること。なお、造血機能障害を伴う疾患における自己血貯血の場合には、本剤の効果及び安全性が確認されていないため投与しないこと。

＜未熟児貧血＞

5.3　本剤の投与は未熟児貧血に限定すること。なお、投与対象はヘモグロビン濃度で12g/dL（ヘマトクリット値で36％）未満を目安とする。また、未熟児貧血におけるヘモグロビン濃度の低下は急速であるため、未熟児貧血発症早期より本剤を投与することが望ましい。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

＜健康成人＞

16.1.1　単回静脈内投与

健康成人男子4名に1800、3600国際単位（IU）^注1）をそれぞれ単回静脈内投与した場合の血清中濃度推移、消失半減期（t_1/2）、血中濃度・時間曲線下面積（AUC_0-72h）、分布容積（Vd）、クリアランス（CL）は下記の通りであった。

注1）本剤の静脈内投与における承認用量は1500、3000及び6000IUである。

単回静脈内投与時の血清中エリスロポエチン濃度の推移（健康成人）

単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ
t1/2（h） AUC0-72h（mIU・h/mL） Vd（mL） CL（mL/h） 1800IU 3.3±0.1 3,008.3±316.8 3,623±243 758±62 3600IU 5.2±1.2 5,279.2±995.6 6,277±2,778 739±140
Mean±S.E.

16.1.2　単回皮下投与

健康成人男子4名に1500、3000国際単位（IU）^注2）をそれぞれ単回皮下投与した場合の血清中濃度推移、最高血清中濃度（Cmax）及び到達時間（Tmax）、t_1/2、AUCinf、生物学的利用率（F；AUCsc/AUCiv）は下記の通りであった。

注2）本剤の皮下投与における成人の承認用量は6000～12000IUである。

単回皮下投与時の血清中エリスロポエチン濃度の推移（健康成人）

単回皮下投与時の薬物動態パラメータ
Cmax（mIU/mL） Tmax（h） t1/2（h） AUCinf（mIU・h/mL） F（％） 1500IU 21.1±2.6 12.8±2.3 31.2±4.7 1,059.4±178.9 53.5±9.0 3000IU 50.4±9.0 14.3±0.7 18.3±1.5 1,695.2±231.8 41.8±5.7
Mean±S.E.

16.1.3　反復皮下投与

健康成人男子に1500国際単位（IU）^注2）を5日間隔で3回皮下投与した場合の1回目及び3回目の血清中濃度推移、Cmax、Tmax、t_1/2、AUCinf、F；AUCsc/AUCivは下記の通りであった。また、3回目投与後の各パラメータを1回目と比較した場合、変化は認められなかった。

反復皮下投与時の血清中エリスロポエチン濃度の推移（健康成人）

反復皮下投与時の薬物動態パラメータ
Cmax（mIU/mL） Tmax（h） t1/2（h） AUCinf（mIU・h/mL） F（％） 1回目 25.7±4.3 15.0±0.0 19.2±3.5 872.4±116.4 44.1±5.9 3回目 23.3±3.0 16.5±4.0 23.8±4.5 888.3±84.4 44.9±4.3
Mean±S.E.

＜透析施行中の腎性貧血患者＞

16.1.4　単回静脈内投与

血液透析患者8名に1800国際単位（IU）^注3）を単回静脈内投与した場合のt_1/2は、9.4時間と健康成人より消失が遅延する傾向が認められた。

注3）本剤の透析施行中の腎性貧血における静脈内投与での承認用量は1500、3000IUである。

＜未熟児貧血＞

16.1.5　母集団薬物動態解析の成績

未熟児に200国際単位（IU）/kgを週2回8週間皮下投与し、20名より得られた血清中濃度測定値により母集団薬物動態解析を行った。反復の各投与時間を0時間とし、推移時間と血清中濃度とをプロットしたものは下記の通りであった。得られた母集団パラメータよりベイジアン法により推定したCL、Vd及びt_1/2の平均値は、それぞれ41.7mL/h/kg、530mL/kg、9.02時間であった。

皮下投与後推移時間と血清中エリスロポエチン濃度（未熟児）

16.5　排泄

16.5.1　単回静脈内投与時の尿中排泄

健康成人男子4名に1800、3600国際単位（IU）^注1）をそれぞれ単回静脈内投与した場合の投与144時間までの累積尿中排泄率はそれぞれ2.4％、4.6％であった。

16.5.2　単回皮下投与時の尿中排泄

健康成人男子4名に1500、3000国際単位（IU）^注2）をそれぞれ単回皮下投与した場合の投与120時間までの尿中排泄量はいずれもプラセボ群（内因性エリスロポエチンの尿中排泄量）と同程度であった。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

ショック、アナフィラキシー（蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）を起こすことがある。［8.2、8.10.2、8.12、9.1.3、9.1.4参照］

11.1.2　高血圧性脳症、脳出血（いずれも頻度不明）

急激な血圧上昇により、頭痛・意識障害・痙攣等を示す高血圧性脳症、高血圧性脳出血があらわれる場合があるので、血圧等の推移に十分注意しながら投与すること。［8.4、8.14、9.1.2、9.1.5参照］

11.1.3　心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞（いずれも頻度不明）［9.1.1参照］

11.1.4　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

11.1.5　赤芽球癆（頻度不明）

抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがある。赤芽球癆と診断された場合には本剤の投与を中止すること。また、他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン　アルファ製剤への切り替えは避け、適切な処置を行うこと。［8.6参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	2％以上	0.1～2％未満	0.1％未満
循環器	血圧上昇		動悸
皮膚		そう痒感、皮疹	ざ瘡
消化器		嘔気、嘔吐	食欲不振、腹痛、下痢
感覚器系		頭痛・頭重感、全身倦怠感、体熱感・ほてり感、発熱	めまい、発汗、不眠、筋肉痛、関節痛
血液		血小板増多	好酸球増多、白血球増多、血中フィブリノゲン増加
腎臓			腎機能障害の増悪（BUN、クレアチニンの上昇等）
その他		血清カリウムの上昇	鼻出血、口内苦味感、眼底出血（網膜動脈血栓症、網膜静脈血栓症等）

注）副作用の発現頻度は製造販売後調査を含む。