リツキサン点滴静注100mg、他

効能・効果

• ○CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫

• ○CD20陽性の慢性リンパ性白血病

• ○免疫抑制状態下のCD20陽性のB細胞性リンパ増殖性疾患

• ○多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎

• ○既存治療で効果不十分なループス腎炎

• ○難治性のネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイド依存性を示す場合）

• ○慢性特発性血小板減少性紫斑病

• ○後天性血栓性血小板減少性紫斑病

• ○全身性強皮症

• ○難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡

• ○視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防

• ○下記の臓器移植における抗体関連型拒絶反応の抑制

  • 腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植

• ○下記の臓器移植における抗体関連型拒絶反応の治療

  • 腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植

• ○インジウム（¹¹¹In）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液及びイットリウム（⁹⁰Y）イブリツモマブ　チウキセタン（遺伝子組換え）注射液投与の前投与

用法・用量

• ＜B細胞性非ホジキンリンパ腫＞

  • 通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として1回量375mg/m²を1週間間隔で点滴静注する。最大投与回数は8回とする。他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、併用する抗悪性腫瘍剤の投与間隔に合わせて、1サイクルあたり1回投与する。維持療法に用いる場合は、通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として1回量375mg/m²を点滴静注する。投与間隔は8週間を目安とし、最大投与回数は12回とする。

• ＜慢性リンパ性白血病＞

  • 他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として初回に1回量375mg/m²、2回目以降は1回量500mg/m²を、併用する抗悪性腫瘍剤の投与サイクルに合わせて、1サイクルあたり1回点滴静注する。最大投与回数は6回とする。

• ＜免疫抑制状態下のB細胞性リンパ増殖性疾患＞

  • 通常、リツキシマブ（遺伝子組換え）として1回量375mg/m²を1週間間隔で点滴静注する。最大投与回数は8回とする。

• ＜多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、全身性強皮症＞

  • 通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として1回量375mg/m²を1週間間隔で4回点滴静注する。

• ＜既存治療で効果不十分なループス腎炎＞

  • 通常、リツキシマブ（遺伝子組換え）として1回量375mg/m²を1週間間隔で4回点滴静注する。

• ＜難治性のネフローゼ症候群＞

  • 通常、リツキシマブ（遺伝子組換え）として1回量375mg/m²を1週間間隔で4回点滴静注する。ただし、1回あたりの最大投与量は500mgまでとする。

• ＜難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡＞

  • 通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として1回量1,000mg/bodyを2週間間隔で2回点滴静注する。

• ＜視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防＞

  • 通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として1回量375mg/m²を1週間間隔で4回点滴静注する。その後、初回投与から6ヵ月毎に1回量1,000mg/body（固定用量）を2週間間隔で2回点滴静注する。

• ＜臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制及び治療＞

  • 通常、リツキシマブ（遺伝子組換え）として1回量375mg/m²を点滴静注する。ただし、患者の状態により適宜減量する。

• ＜イブリツモマブ　チウキセタンの前投与＞

  • 通常、成人には、リツキシマブ（遺伝子組換え）として250mg/m²を1回、点滴静注する。

• ＜効能共通＞

  • 本剤は用時生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液にて1～4mg/mLに希釈調製し使用する。

次の患者には投与しないこと

• ＜効能共通＞

  • 2.1　本剤の成分又はマウスタンパク質由来製品に対する重篤な過敏症又はアナフィラキシーの既往歴のある患者

• ＜全身性強皮症＞

  • 2.2　重度の間質性肺炎を有する患者［症状が悪化するおそれがある］［1.6参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

＜効能共通＞

9.1.1　心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者

投与中又は投与直後に心電図、心エコー等によるモニタリングを行うなど、患者の状態を十分に観察すること。投与中又は投与後に不整脈、狭心症等を悪化又は再発させるおそれがある。［11.1.10参照］

9.1.2　肺浸潤、肺機能障害のある患者又はその既往歴のある患者

投与中又は投与直後に気管支痙攣や低酸素血症を伴う急性の呼吸器障害があらわれ、肺機能を悪化させるおそれがある。［1.2、11.1.1参照］

9.1.3　肝炎ウイルスの感染又は既往を有する患者

本剤の治療期間中及び治療終了後は継続して肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）で、本剤の投与により、B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎又は肝炎があらわれることがある。なお、HBs抗体陽性患者に本剤を投与した後、HBs抗体が陰性の急性B型肝炎を発症した例が報告されている。［1.4、8.3、11.1.3参照］

9.1.4　感染症（敗血症、肺炎、ウイルス感染等）を合併している患者

免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある。［8.6、11.1.7参照］

9.1.5　重篤な骨髄機能低下のある患者あるいは腫瘍細胞の骨髄浸潤がある患者

好中球減少及び血小板減少を増悪させ重篤化させるおそれがある。［8.5、11.1.6参照］

9.1.6　薬物過敏症の既往歴のある患者

9.1.7　アレルギー素因のある患者

＜B細胞性非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、免疫抑制状態下のB細胞性リンパ増殖性疾患、イブリツモマブ　チウキセタンの前投与＞

9.1.8　咽頭扁桃、口蓋扁桃部位に病巣のある患者

病巣腫脹による呼吸困難が発現した場合は、副腎皮質ホルモン剤を投与するなど、適切な処置を行うこと。本剤投与後、炎症反応に起因する病巣の一過性の腫脹がみられ、病巣腫脹により呼吸困難をきたしたという報告がある。

＜全身性強皮症＞

9.1.9　軽度及び中等度の間質性肺炎を合併する患者

間質性肺炎の増悪があらわれることがあるので、定期的に胸部CT検査や肺機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。［1.6参照］

9.1.10　全身性強皮症に伴う肺高血圧症、腎クリーゼ等の重篤な合併症を有する患者

臨床試験では除外されている。［5.8、17.1.6参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られており、妊娠中に本剤を投与した患者の出生児において、末梢血リンパ球の減少が報告されている。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤は母乳中に移行することが報告されている。

9.7　小児等

＜B細胞性非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、全身性強皮症、難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡、視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防、イブリツモマブ　チウキセタンの前投与＞

9.7.1　小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

＜免疫抑制状態下のB細胞性リンパ増殖性疾患、既存治療で効果不十分なループス腎炎、臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制及び治療＞

9.7.2　低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

＜難治性のネフローゼ症候群＞

9.7.3　低出生体重児、新生児、乳児及び3歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

＜効能共通＞

8.1　Infusion reactionがあらわれることがあるので、バイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数等）のモニタリングや自他覚症状の観察など、患者の状態を十分に観察すること。［1.2、11.1.1参照］

8.2　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［1.3、11.1.2参照］

8.3　本剤の投与により、B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎又は肝炎があらわれることがある。本剤投与に先立ってB型肝炎ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。［1.4、9.1.3、11.1.3参照］

8.4　肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。［11.1.4参照］

8.5　血球減少があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は定期的に血液検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。［9.1.5、11.1.6参照］

8.6　本剤の治療中より末梢血リンパ球の減少があらわれ、治療終了後も持続すること、また免疫グロブリンが減少した例が報告されていることなど、免疫抑制作用により細菌やウイルスによる感染症が生じる又は悪化する可能性がある。本剤によりニューモシスチス肺炎発現のおそれがあるので、適切な予防措置を考慮すること。［9.1.4、11.1.7参照］

8.7　消化管穿孔・閉塞があらわれることがあるので、初期症状としての腹痛、腹部膨満感、下血、吐血、貧血等の観察を十分に行うこと。［11.1.12参照］

8.8　現在までに、本剤の投与により伝達性海綿状脳症（TSE）がヒトに伝播したとの報告はない。本剤は、マスターセルバンク構築時にカナダ、米国又はニュージーランド産ウシの血清由来成分を使用しているが、理論的なリスク評価を行い一定の安全性を確保する目安に達していることを確認している。しかしながら、TSEの潜在的伝播の危険性を完全に排除することはできないことから、疾病の治療上の必要性を十分検討の上、本剤を投与すること。なお、投与に先立ち、患者への有用性と安全性の説明も考慮すること。

＜慢性特発性血小板減少性紫斑病＞

8.9　本剤により血小板数の過剰増加があらわれたとの報告があるため、血小板数を定期的に測定し、異常が認められた場合は本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［15.1.2参照］

＜免疫抑制状態下のB細胞性リンパ増殖性疾患＞

8.10　本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書：リツキシマブ（遺伝子組換え）（免疫抑制状態下のCD20陽性のB細胞性リンパ増殖性疾患（成人））」等）を熟読すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　タンパク質溶液であるために、わずかに半透明の微粒子がみられることがあるが、これにより本剤の薬効は影響を受けない。なお、これ以外の外観上の異常を認めた場合には使用しないこと。

14.1.2　希釈液として生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液以外は使用しないこと。

14.1.3　抗体が凝集するおそれがあるので、希釈時及び希釈後に泡立つような激しい振動を加えないこと。

14.1.4　希釈後の液は速やかに使用すること。また、使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。

14.2　薬剤投与時の注意

他剤との混注はしないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　本剤投与時に頻発してあらわれるinfusion reactionを軽減させるために、本剤投与の30分前に抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤等の前投与を行うこと。また、副腎皮質ホルモン剤と併用しない場合は、本剤の投与に際して、副腎皮質ホルモン剤の前投与を考慮すること。［1.2、7.8、11.1.1参照］

7.2　注入速度に関連して血圧下降、気管支痙攣、血管浮腫等の症状が発現するので本剤の注入速度を守り、注入速度を上げる際は特に注意すること。症状が発現した場合は注入速度を緩めるかもしくは中止する。重篤な症状の場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行う。また、投与を再開する場合は症状が完全に消失した後、中止時点の半分以下の注入速度で投与を開始する。［1.2、11.1.1参照］

7.3　注入速度は以下のとおりとする。ただし、患者の状態により注入開始速度は適宜減速すること。

効能又は効果 投与時期 注入速度 ・B細胞性非ホジキンリンパ腫 初回投与 最初の30分は50mg/時で開始し、患者の状態を十分観察しながら、その後30分毎に50mg/時ずつ上げて、最大400mg/時まで上げることができる。 2回目以降 下記のいずれかに該当する場合は、当該注入速度を選択することができる。 ・初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、100mg/時まで上げて投与を開始し、その後30分毎に100mg/時ずつ上げて、最大400mg/時まで上げることができる。 ・臨床的に重篤な心疾患がなく、初回投与時に発現した副作用が軽微であり、かつ投与前の末梢血リンパ球数が5,000/μL未満である場合、90分間で投与（最初の30分で投与量の20％を投与し、その後60分で投与量の80％を投与）することができる。 ・慢性リンパ性白血病 ・免疫抑制状態下のB細胞性リンパ増殖性疾患 ・多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎 ・既存治療で効果不十分なループス腎炎 ・難治性のネフローゼ症候群（小児以外に用いる場合） ・慢性特発性血小板減少性紫斑病 ・後天性血栓性血小板減少性紫斑病 ・全身性強皮症 ・難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡 ・イブリツモマブ　チウキセタンの前投与 初回投与 最初の30分は50mg/時で開始し、患者の状態を十分観察しながら、その後30分毎に50mg/時ずつ上げて、最大400mg/時まで上げることができる。 2回目以降 初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、100mg/時まで上げて投与を開始し、その後30分毎に100mg/時ずつ上げて、最大400mg/時まで上げることができる。 ・視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防 初回投与 最初の30分は50mg/時で開始し、患者の状態を十分観察しながら、その後30分毎に50mg/時ずつ上げて、最大400mg/時まで上げることができる。 2回目以降 初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、100mg/時まで上げて投与を開始し、その後30分毎に100mg/時ずつ上げて、最大400mg/時まで上げることができる。 なお、初回投与から6ヵ月目以降の投与の場合、6ヵ月毎に1回目の投与は「初回投与」の注入速度に従って投与すること。 ・難治性のネフローゼ症候群（小児に用いる場合）［17.1.5参照］ ・臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制及び治療 初回投与 最初の1時間は25mg/時とし、患者の状態を十分に観察しながら、次の1時間は100mg/時、その後は最大200mg/時までを目安とすること。 2回目以降 初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、100mg/時まで上げて投与を開始できる。

＜免疫抑制状態下のB細胞性リンパ増殖性疾患、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、既存治療で効果不十分なループス腎炎、難治性のネフローゼ症候群、慢性特発性血小板減少性紫斑病、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、全身性強皮症、難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡＞

7.4　再投与時の有効性及び安全性に関する情報は限られているため、本剤の再投与に関しては、実施の可否を慎重に検討すること。

＜B細胞性非ホジキンリンパ腫＞

7.5　維持療法に用いる場合は、臨床試験に組み入れられた患者の組織型等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考に本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.2参照］

7.6　中・高悪性度リンパ腫に対する本剤の維持療法の有効性及び安全性は確立していない。

7.7　他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、臨床試験において検討された本剤の投与間隔、投与時期等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内外の最新のガイドライン等を参考にすること。［17.1.2参照］

7.8　本剤投与時に頻発してあらわれるinfusion reactionを軽減させるために、本剤を90分間で投与するに際し、併用する化学療法に副腎皮質ホルモン剤が含まれる場合には、当該副腎皮質ホルモン剤の前投与を行うこと。［1.2、7.1、11.1.1参照］

＜既存治療で効果不十分なループス腎炎＞

7.9　原則として副腎皮質ステロイド剤を併用すること。

＜視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防＞

7.10　本剤の血中濃度低下により再発のおそれがあるため、投与間隔を遵守すること。

7.11　本剤による一定期間の治療の後、再発の頻度について検討し、再発の頻度の減少が認められない等、本剤のベネフィットが期待されないと考えられる患者では、本剤による治療の中止を検討すること。

＜臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制＞

7.12　本剤の投与量及び投与回数は、患者の状態に応じ、適宜調節すること。投与時期については、下記を目安とする。

・腎移植の場合は、原則、移植術2週間以上前及び1日前に2回点滴静注する。

・肝移植、心移植、肺移植、膵移植及び小腸移植の場合は、原則、移植術2週間以上前に1回点滴静注する。1回投与で抗体価又はB細胞数の減少が不十分な場合には、さらに1回追加投与する。

＜臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の治療＞

7.13　本剤の投与量及び投与回数は、患者の状態に応じ、適宜調節すること。投与回数については、下記を目安とする。

・1回点滴静注する。1回投与で抗体価又はB細胞数の減少が不十分な場合には、さらに1回追加投与する。

5.効能又は効果に関連する注意

＜B細胞性非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、免疫抑制状態下のB細胞性リンパ増殖性疾患＞

5.1　本剤投与の適応となる造血器腫瘍の診断は、病理診断に十分な経験を持つ医師又は施設により行うこと。

5.2　免疫組織染色法又はフローサイトメトリー法等によりCD20抗原の検査を行い、陽性であることが確認されている患者のみに投与すること。

＜多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎＞

5.3　初発例を含む疾患活動性が高い患者、既存治療で十分な効果が得られない患者等に対して本剤の投与を考慮すること。

＜既存治療で効果不十分なループス腎炎＞

5.4　既存治療（ステロイド、免疫抑制剤等）で十分な効果が得られない患者に対して本剤の投与を考慮すること。また、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。

＜難治性のネフローゼ症候群＞

5.5　小児期に特発性ネフローゼ症候群を発症しステロイド感受性を示す患者で、既存治療（ステロイド、免疫抑制剤等）では寛解が維持できない患者に限ること。また、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。なお、成人期に発症したネフローゼ症候群の患者に対する有効性及び安全性は確立していない。

＜慢性特発性血小板減少性紫斑病＞

5.6　他の治療にて十分な効果が得られない場合、又は忍容性に問題があると考えられる場合にのみ使用を考慮し、血小板数、臨床症状からみて出血リスクが高いと考えられる患者に使用すること。また、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。

＜後天性血栓性血小板減少性紫斑病＞

5.7　再発又は難治の場合にのみ使用を考慮すること。また、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。

＜全身性強皮症＞

5.8　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。

5.9　皮膚硬化以外の全身性強皮症に伴う病変に対する有効性及び安全性は十分に検討されていないため、これらの患者に投与する場合には、リスクとベネフィットを十分考慮すること。

＜難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡＞

5.10　経口ステロイド剤等の既存治療で十分な効果が得られない又は再燃のため経口ステロイド剤の減量が困難な患者に対して本剤の投与を考慮すること。また、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。

＜視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防＞

5.11　本剤は、視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）^注）の患者に使用すること。

注）「多発性硬化症・視神経脊髄炎診療ガイドライン2023」（日本神経学会）を参考にすること。

5.12　本剤は、抗アクアポリン4抗体陽性の患者に投与すること。

＜臓器移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制及び治療＞

5.13　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

＜B細胞性非ホジキンリンパ腫＞

16.1.1　国内のCD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者に、本剤375mg/m²を週1回4週又は8週投与、CHOPレジメン（シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロン）との併用による寛解導入療法後に本剤維持療法、及び寛解導入療法の第2サイクル以降に90分間投与を実施した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。

表16-1
投与量（mg/m2） Cmax（μg/mL） T1/2（hrs） 平均滞留時間（hrs） AUC（μg・hr/mL） 375×4週 194.3±58.3 387.8±188.7 517±248 118237±53412
Mean±SD（n＝8）

表16-2
投与量（mg/m2） Cmax（μg/mL） T1/2（hrs） 平均滞留時間（hrs） AUC（μg・hr/mL） 375×8週 445.2±103.0 393.6±185.2 568±267 502147±174273
Mean±SD（n＝15）

表16-3
投与量（mg/m2） Cmax（μg/mL） T1/2（hrs） 平均滞留時間（hrs） AUC（μg・hr/mL） 375×20回 367.0±78.9 344±349 496±504 3370000±714000
Mean±SD（n＝12）

表16-4
投与量（mg/m2） Cmax（μg/mL） T1/2（hrs） 平均滞留時間（hrs） AUC（μg・hr/mL） 375×6回 294.0±41.4 270±46.1 389±66.6 548000±93900 375×8回 329.0±46.4 282±64.1 407±92.5 753000±119000
Mean±SD（6回：n＝13、8回：n＝8）

図16-1　週1回8回反復投与時の血清中濃度（n＝15）

図16-2　CHOPレジメン併用後維持療法の血清中濃度（n＝12）

図16-3　第2サイクル以降に90分間投与を実施したCHOPレジメン併用寛解導入療法の血清中濃度（6サイクル：n＝13、8サイクル：n＝8）

＜慢性リンパ性白血病＞

16.1.2　国内の臨床試験において、未治療のCD20陽性の慢性リンパ性白血病患者に、FCレジメン（フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物）との併用により、第1サイクルでは本剤375mg/m²、第2サイクル以降は本剤500mg/m²を、28日毎に6サイクル投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。

表16-5
投与量 Cmax（μg/mL） T1/2（hrs） 平均滞留時間（hrs） AUC（μg・hr/mL） 375mg/m2×1回 500mg/m2×5回 351±36.3 242±237 349±342 804000±155000
Mean±SD（n＝5）

図16-4　FCレジメンと併用投与時の血清中濃度（n＝5）

＜難治性のネフローゼ症候群＞

16.1.3　国内の臨床試験において、18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症した3歳以上の難治性のネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイド依存性を示す場合）の患者に、本剤375mg/m²（最大量500mg/回）を投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。

表16-6
投与量 Cmax（μg/mL） T1/2（hrs） 平均滞留時間（hrs） AUC（μg・hr/mL） 375mg/m2（500mg/回）×4週 421±84.7 234±86.7 337±125 366000±110000
Mean±SD（n＝22）

図16-5　週1回4回反復投与時の血清中濃度（n＝23）

＜全身性強皮症＞

16.1.4　国内の全身性強皮症患者に、本剤375mg/m²を週1回投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。

表16-7
投与量（mg/m2） Cmax（μg/mL） T1/2（hrs）注1） 平均滞留時間（hrs） AUC（μg・hr/mL） 375×4週 485±268 515±140 789±284 338000±117000
注1）n＝26Mean±SD（n＝28）

図16-6　週1回4回反復投与時の血清中濃度（n＝28）

＜難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡＞

16.1.5　国内の臨床試験において、難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡の患者に、本剤1,000mg/bodyを2週間間隔で2回投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。

表16-8
投与量 Cmax（μg/mL） T1/2（hrs）注2） 平均滞留時間（hrs） AUC（μg・hr/mL） 1,000mg/body×2回 433±79.5 535±255 566±310 283000±90200
注2）n＝11Mean±SD（n＝19）

図16-7　2週間間隔2回反復投与時の血清中濃度（n＝19）

＜腎移植における抗体関連型拒絶反応の抑制＞

16.1.6　国内のABO血液型不適合腎移植患者に、本剤375mg/m²を移植術の14日前及び1日前に投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。

表16-9
投与量（mg/m2） Cmax（μg/mL） T1/2（hrs） 平均滞留時間（hrs） AUC（μg・hr/mL） 375×2回 192.0±49.6 172±112 248±161 178000±38500
Mean±SD（n＝15）

図16-8　移植術14日前及び1日前に投与した場合の血清中濃度（n＝16）

16.1.7　国内の臨床試験において、DSA陽性・抗HLA抗体陽性腎移植患者に抗体関連型拒絶反応の抑制として本剤375mg/m²を移植術の14日前及び1日前に2回投与した時及び本剤375mg/m²を移植術の14日前に1回投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった。

表16-10
投与量（mg/m2） Cmax（μg/mL） T1/2（hrs） 平均滞留時間（hrs） AUC（μg・hr/mL） 375×2回 289.0±54.7 79.5±42.9注3） 115±61.8注3） 179000±32500 375×1回 251.0±54.8 94.3±27.4 136±39.3 62500±12500
注3）n＝12Mean±SD（2回：n＝14、1回：n＝6）

図16-9　移植術14日前及び1日前に投与した場合の血清中濃度（n＝14）

図16-10　移植術14日前に投与した場合の血清中濃度（n＝9）

16.3　分布

＜B細胞性非ホジキンリンパ腫＞

16.3.1　腫瘍への移行

海外のCD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者に、本剤100、250、500mg/m^2注4）を単回点滴静注後、2週目に腫瘍組織を採取し、本剤と結合した腫瘍細胞数を測定して全腫瘍細胞数に対する割合を算出した。その結果、腫瘍組織への移行は採取した7例中6例に認め、結合した割合は30～100％であった。なお、半減期の極めて短かった1例（T_1/2：21.2hrs）については、腫瘍組織中への移行を認めなかった（外国人データ）。

注4）承認用量は375mg/m²である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
生ワクチン 又は 弱毒生ワクチン	接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う。	Bリンパ球傷害作用により発病するおそれがある。
不活化ワクチン	ワクチンの効果を減弱させるおそれがある。	Bリンパ球傷害作用によりワクチンに対する免疫が得られないおそれがある。
免疫抑制作用を有する薬剤 免疫抑制剤 副腎皮質ホルモン剤等	発熱などの感染症（細菌及びウイルス等）に基づく症状が発現した場合は、適切な処置を行う。	過度の免疫抑制作用による感染症誘発の危険性がある。
降圧剤 ［11.1.13参照］	一過性の血圧下降があらわれることがある。	血圧下降を増強させるおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　Infusion reaction（頻度不明）

本剤の投与中又は投与開始後24時間以内に多くあらわれるinfusion reaction（症状：発熱、悪寒、悪心、頭痛、疼痛、そう痒、発疹、咳、虚脱感、血管浮腫等）が、投与患者の約90％に報告されており、これらの症状は、通常軽微～中等度で、主に本剤の初回投与時にあらわれている。また、アナフィラキシー、肺障害、心障害等の重篤な副作用（低血圧、血管浮腫、低酸素血症、気管支痙攣、肺炎（間質性肺炎、アレルギー性肺炎等を含む）、閉塞性細気管支炎、肺浸潤、急性呼吸促迫症候群、心筋梗塞、心室細動、心原性ショック等）があらわれることがある。抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等の前投与を行った患者においても、重篤なinfusion reactionが発現したとの報告がある。異常が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置（酸素吸入、昇圧剤、気管支拡張剤、副腎皮質ホルモン剤、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤の投与等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［1.2、7.1、7.2、7.8、8.1、9.1.2参照］

11.1.2　腫瘍崩壊症候群（頻度不明）

異常が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［1.3、8.2参照］

11.1.3　B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎、肝炎の増悪（頻度不明）

B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎又は肝炎の増悪による肝不全があらわれることがあり、死亡に至った症例が報告されている。異常が認められた場合には、直ちに抗ウイルス剤を投与するなど適切な処置を行うこと。［1.4、8.3、9.1.3参照］

11.1.4　肝機能障害、黄疸（頻度不明）

AST上昇（8.7％）、ALT上昇（8.9％）、Al-P上昇（3.6％）、総ビリルビン上昇（3.4％）等の肝機能検査値異常を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。［8.4参照］

11.1.5　皮膚粘膜症状（頻度不明）

皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、天疱瘡様症状、苔癬状皮膚炎、小水疱性皮膚炎等があらわれ、死亡に至った例が報告されている。［1.5参照］

11.1.6　血球減少

汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（41.6％）、好中球減少（39.7％）、無顆粒球症（頻度不明）、血小板減少（12.3％）があらわれることがあり、重篤な血球減少も報告されている。好中球減少については、本剤の最終投与から4週間以上経過して発現する例が報告されている。［8.5、9.1.5参照］

11.1.7　感染症（43.1％）

細菌、真菌、あるいはウイルスによる重篤な感染症（敗血症、肺炎等）があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察すること。［8.6、9.1.4参照］

11.1.8　進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.9　間質性肺炎（頻度不明）

11.1.10　心障害（10.2％）

心室性あるいは心房性の不整脈、狭心症、心筋梗塞が報告されている。［9.1.1参照］

11.1.11　腎障害（頻度不明）

血清クレアチニン上昇（0.8％）、BUN上昇（2.3％）等の腎障害があらわれることがあり、透析を必要とする腎障害が報告されている。尿量減少、血清クレアチニンやBUNの上昇が認められた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.12　消化管穿孔・閉塞（頻度不明）

異常が認められた場合は、直ちにX線、CT検査等を実施して出血部位、穿孔・閉塞所見の有無を確認し、適切な処置を行うこと。［8.7参照］

11.1.13　血圧下降（6.2％）

一過性の血圧下降が発現することがある。［10.2参照］

11.1.14　可逆性後白質脳症症候群等の脳神経症状（頻度不明）

可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、頭痛、精神症状、視覚障害、高血圧等）があらわれることがある。また、本剤の治療終了後6ヵ月までの間に、失明、難聴等の視聴覚障害、感覚障害、顔面神経麻痺等の脳神経障害が報告されている。

注）副作用の頻度は、B細胞性非ホジキンリンパ腫に対する国内臨床第II相試験、慢性リンパ性白血病に対する国内臨床第II相試験、難治性のネフローゼ症候群に対する国内臨床第III相試験、全身性強皮症に対する国内臨床第II相試験、難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡に対する国内臨床第II相試験、視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防に対する国内臨床第II／III相試験、ABO血液型不適合腎移植に対する一般臨床試験、腎移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制に対する国内臨床第III相試験、腎移植時の抗体関連型拒絶反応の治療に対する国内臨床第III相試験を基に集計した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	5％未満	頻度不明
呼吸器	咽喉頭炎（26.5％）、鼻炎（16.6％）、口腔咽頭不快感（12.1％）、咳	呼吸障害、喘鳴、鼻出血
循環器	血圧上昇（12.5％）、頻脈、潮紅	動悸、血管拡張、徐脈、末梢性虚血
消化器	悪心・嘔吐（16.3％）、口内炎、腹痛、食欲不振、下痢	口内乾燥、便秘、しぶり腹
過敏症	発熱（31.8％）、そう痒（14.6％）、発疹（14.2％）、悪寒（13.8％）、ほてり（10.0％）	関節痛、蕁麻疹、筋肉痛、インフルエンザ様症候群	血清病
全身状態	疼痛（26.8％）、倦怠感（16.6％）、虚脱感（15.9％）、頭痛（14.4％）、多汗、浮腫	胸痛、体重増加、無力症
精神神経系		異常感覚、しびれ感、眩暈、不眠症
血液・凝固	貧血（18.7％）	好酸球増多	フィブリン分解産物［FDP、Dダイマー］増加、血小板増加
腎臓	電解質異常	BUN上昇、クレアチニン上昇
肝臓	ALT上昇、AST上昇	Al-P上昇、総ビリルビン上昇
その他	CRP上昇（14.4％）、LDH上昇	帯状疱疹、結膜炎、総蛋白減少、尿酸値上昇、皮脂欠乏性湿疹、投与部位反応（疼痛、腫脹等）、アルブミン減少、しゃっくり、筋攣縮

注）副作用の頻度は、B細胞性非ホジキンリンパ腫に対する国内臨床第II相試験、慢性リンパ性白血病に対する国内臨床第II相試験、難治性のネフローゼ症候群に対する国内臨床第III相試験、全身性強皮症に対する国内臨床第II相試験、難治性の尋常性天疱瘡及び落葉状天疱瘡に対する国内臨床第II相試験、視神経脊髄炎スペクトラム障害の再発予防に対する国内臨床第II／III相試験、ABO血液型不適合腎移植に対する一般臨床試験、腎移植時の抗体関連型拒絶反応の抑制に対する国内臨床第III相試験、腎移植時の抗体関連型拒絶反応の治療に対する国内臨床第III相試験を基に集計した。