アジレクト錠1mg、他

効能・効果

• パーキンソン病

用法・用量

• 通常、成人にはラサギリンとして1mgを1日1回経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　他のMAO阻害薬（セレギリン塩酸塩及びサフィナミドメシル酸塩）を投与中の患者［10.1参照］

• 2.2　ペチジン塩酸塩含有製剤、トラマドール塩酸塩又はタペンタドール塩酸塩を投与中の患者［10.1参照］

• 2.3　三環系抗うつ薬（アミトリプチリン塩酸塩、アモキサピン、イミプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、ドスレピン塩酸塩、トリミプラミンマレイン酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩及びロフェプラミン塩酸塩）、四環系抗うつ薬（マプロチリン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩及びセチプチリンマレイン酸塩）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（フルボキサミンマレイン酸塩、パロキセチン塩酸塩水和物、セルトラリン塩酸塩及びエスシタロプラムシュウ酸塩）、セロトニン再取り込み阻害・セロトニン受容体調節薬（ボルチオキセチン臭化水素酸塩）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ミルナシプラン塩酸塩、デュロキセチン塩酸塩及びベンラファキシン塩酸塩）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（アトモキセチン塩酸塩）、リスデキサンフェタミンメシル酸塩、メチルフェニデート塩酸塩、メタンフェタミン塩酸塩、マジンドール、ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ薬（ミルタザピン）、塩酸テトラヒドロゾリン・プレドニゾロン、ナファゾリン硝酸塩、トラマゾリン塩酸塩又はアプラクロニジン塩酸塩を投与中の患者［10.1参照］

• 2.4　中等度以上の肝機能障害（Child-Pugh分類B又はC）のある患者［9.3.1、16.6.4参照］

• 2.5　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　低体重の患者

患者の状態を観察し、低用量での投与も考慮すること。本剤の血中濃度が上昇する可能性があり、副作用の発現が多く認められている。［16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　中等度以上の肝機能障害（Child-Pugh分類B又はC）のある患者

投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［2.4、16.6.4参照］

9.3.2　軽度の肝機能障害（Child-Pugh分類A）のある患者

低用量での投与も考慮すること。本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。［16.6.4参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ウサギ）において、本剤とレボドパ／カルビドパを併用投与した場合、本剤の最大臨床用量（ラサギリンとして1mg/日）における曝露量（AUC）の約8倍を超える曝露量で、着床後胚死亡率の増加が認められた。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明である。また、動物試験（ラット）でプロラクチン分泌の阻害が認められた。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察し、低用量での投与も考慮すること。副作用の発現が多く認められており、また、一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　起立性低血圧又は低血圧があらわれることがあるため、めまい、立ちくらみ、ふらつき、失神等の起立性低血圧の徴候又は症状が認められた場合には、適切な処置を行うこと。［11.1.1参照］

8.2　日中の傾眠、前兆のない突発的睡眠又は睡眠発作があらわれることがあるため、本剤投与中の患者には自動車の運転、機械の操作、高所での作業等、危険を伴う作業には従事させないように注意すること。［11.1.2参照］

8.3　病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されているので、このような症状が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、患者及び家族等にこのような衝動制御障害の症状について説明すること。［11.1.4参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人にラサギリンとして1mg及び0.5mg（各8例）を単回投与した時のラサギリンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった。

血漿中濃度推移（平均値＋標準偏差）

薬物動態学的パラメータ
投与量 Cmax（pg/mL） Tmax（h） AUC∞（h・pg/mL） T1/2（h） 1mg 7431（3122） 0.500 4743（1651） 1.830（0.486） 0.5mg 3196（956） 0.330 1999（395） 1.260（0.376）
平均値（標準偏差）、ただしTmaxは中央値

16.1.2　反復投与

健康成人にラサギリンとして1mg及び0.5mg（各8例）を1日1回10日間反復投与した時のラサギリンの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは以下のとおりであった。

血漿中濃度推移（平均値＋標準偏差）

薬物動態学的パラメータ
投与量 Cmax（pg/mL） Tmax（h） AUCτ（h・pg/mL） T1/2（h） 1mg 9846（4400） 0.500 11867（5062） 5.850（2.265） 0.5mg 3950（1167） 0.420 4105（1872） 3.710（2.161）
平均値（標準偏差）、ただしTmaxは中央値

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

ラサギリンとして2mg^注）を単回経口投与した時の絶対的バイオアベイラビリティは約35％であった。

16.2.2　食事の影響

健康成人（18例）にラサギリンとして2mg^注）を単回経口投与した時のバイオアベイラビリティに及ぼす食事の影響を検討した。空腹時投与と比較して、ラサギリンのCmaxの平均値は食後投与で約60％の低下が認められ、AUClast及びAUC_∞の平均値は食後投与でそれぞれ約23％及び約22％の低下が認められた（外国人データ）。

16.3　分布

¹⁴C-ラサギリン塩酸塩をin vitroでヒト血漿に添加し、限外ろ過法により蛋白結合率を評価した。¹⁴C-ラサギリンのヒト血漿蛋白結合率は0.83、8.26及び82.6ng/mLの濃度において、男性で90.4～93.7％、女性で88.6～92.8％であった。

健康成人（14例）にラサギリンとして2mg^注）を単回静脈内投与した時のラサギリンの定常状態における分布容積は86.7±39.0L（平均値±標準偏差）であった（外国人データ）。

16.4　代謝

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験において、ラサギリンの代謝に主に関与するCYP分子種はCYP1A2であることが示唆された。
ラサギリンの主な消失経路は酸化的代謝又は抱合であると考えられる。

16.5　排泄

健康成人（2例）に¹⁴C-ラサギリン2mg^注）を単回投与した時、38日間の採取期間を通じて、尿中に投与放射能の62.6％、糞便中に投与放射能の21.8％が排泄された。また、尿中に未変化体はほとんど認められなかった（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　低体重の患者

パーキンソン病患者（352例）にラサギリンとして1、2mg^注）及びプラセボを1日1回52週間（プラセボ投与群においては27週目は1mg、28週目から2mg）投与した時の母集団薬物動態解析の結果、ラサギリンの定常状態におけるCL/Fの低下は体重低下と関連した。解析対象集団の中で最も体重が軽かった42.3kgの患者で予測される定常状態におけるCL/Fは70kgの患者よりも約30％低いと推定された（外国人データ）。［9.1.1参照］

16.6.2　高齢者

パーキンソン病患者（352例）にラサギリンとして1、2mg^注）及びプラセボを1日1回52週間（プラセボ投与群においては27週目は1mg、28週目から2mg）投与した時の母集団薬物動態解析の結果、ラサギリンの定常状態におけるCL/Fの低下は年齢増加と関連した。79歳の患者で予測される定常状態におけるCL/Fは60歳の患者よりも約11％低く、32歳の患者よりも約30％低いと推定された（外国人データ）。

16.6.3　腎機能障害患者

中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス：30～49mL/min）（12例）にラサギリンとして1mgを1日1回8日間反復投与した時、ラサギリンのAUCτ及びCmaxは健康成人と比較しそれぞれ92.6％及び79.0％であった（外国人データ）。

16.6.4　肝機能障害患者

軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）（8例）にラサギリンとして1mgを投与した時、ラサギリンのAUClast及びCmaxは健康成人と比較し、単回投与時でそれぞれ134.7％及び115.0％、1日1回7日間反復投与時でそれぞれ180.2％及び138.1％であった。中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）（8例）にラサギリンとして1mgを投与した時、ラサギリンのAUClast及びCmaxは健康成人と比較し、単回投与時でそれぞれ217.8％及び196.1％、1日1回7日間反復投与時でそれぞれ668.2％及び183.2％であった（外国人データ）。［2.4、9.3.1、9.3.2参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　レボドパ／カルビドパ

パーキンソン病患者（21例）にレボドパ／カルビドパ併用投与下でラサギリンとして1mgを1日1回反復投与した時、ラサギリンとして1mgを単独投与した時と比較して、ラサギリンの定常状態におけるCmax及びAUCτはそれぞれ107.8％及び106.2％であった（外国人データ）。

16.7.2　シプロフロキサシン

健康成人（13例）を対象にシプロフロキサシン500mg（CYP1A2阻害薬）がラサギリンとして2mg^注）を1日1回反復投与した時の薬物動態に及ぼす影響を評価した。シプロフロキサシンと併用投与した時、ラサギリン単独投与時と比較して、定常状態時のラサギリンのAUCτ及びCmaxはそれぞれ197.5％及び98.2％であった（外国人データ）。

16.7.3　テオフィリン

健康成人（18例）を対象にテオフィリン（1回250～500mgを1日2回反復投与、CYP1A2基質）とラサギリン（1mgを1日1回反復投与）を併用投与した時の薬物相互作用を評価した。テオフィリンの薬物動態はラサギリンによる影響を受けなかった。同様にラサギリンの薬物動態はテオフィリンによる影響を受けなかった（外国人データ）。

16.7.4　チラミン

健康成人にセレギリン5mgを1日2回14日間投与した時（15例）と、ラサギリンとして1、2、4、6mg^注）を1日1回14日間（2mgのみ1日1回14日間又は30日間）投与した時（各15、27、17、12例）のチラミン（12.5～800mg）感受性を比較した。ラサギリンとして1mgを投与した時とセレギリン5mgを1日2回投与した時とでチラミンに対する感受性は同様であった。また、ラサギリンとして2mgを1日1回30日間投与した時のチラミンに対する感受性はラサギリンとして2mgを1日1回14日間投与した時と比較して低く、ラサギリンのチラミン感受性に対する影響は投与2週間以内に定常状態に達することが示唆された。本剤群のチラミンに対する感受性は、用量に応じて増加する傾向がみられた（外国人データ）。

16.8　その他

16.8.1　喫煙の影響

パーキンソン病患者（352例）に本剤1、2mg^注）又はプラセボ錠を1日1回52週間（プラセボ投与群においては27週目は1mg、28週目から2mg）投与した母集団薬物動態解析の結果、喫煙者におけるラサギリンの定常状態におけるCL/Fは非喫煙者及び元喫煙者と比較して39.1％高いと推定された（外国人データ）。

注）本剤の国内承認用量は1日1回1mgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
MAO阻害薬 セレギリン塩酸塩 エフピー サフィナミドメシル酸塩 エクフィナ ［2.1参照］	高血圧クリーゼ等の重篤な副作用発現のおそれがある。本剤の投与を中止してから左記薬剤の投与を開始するまでに、少なくとも14日間の間隔を置くこと。また、左記薬剤の投与を中止してから本剤の投与を開始するまでに、少なくとも14日間の間隔を置くこと。	相加作用のおそれがある。
ペチジン塩酸塩含有製剤 ペチロルファン トラマドール塩酸塩 トラマール タペンタドール塩酸塩 タペンタ ［2.2参照］	セロトニン症候群等の重篤な副作用発現のおそれがある。本剤の投与を中止してから左記薬剤の投与を開始するまでに、少なくとも14日間の間隔を置くこと。また、トラマドール塩酸塩の投与を中止してから本剤の投与を開始するまでに、2～3日間の間隔を置くこと。	機序は不明である。
三環系抗うつ薬 アミトリプチリン塩酸塩 トリプタノール アモキサピン アモキサン イミプラミン塩酸塩 トフラニール クロミプラミン塩酸塩 アナフラニール ドスレピン塩酸塩 プロチアデン トリミプラミンマレイン酸塩 スルモンチール ノルトリプチリン塩酸塩 ノリトレン ロフェプラミン塩酸塩 アンプリット ［2.3参照］	他のMAO-B阻害薬との併用により、高血圧、失神、不全収縮、発汗、てんかん、動作・精神障害の変化及び筋強剛等の副作用があらわれ、さらに死亡例も報告されている。本剤の投与を中止してから左記薬剤の投与を開始するまでに、少なくとも14日間の間隔を置くこと。また、左記薬剤の投与を中止してから本剤の投与を開始するまでに、2～3日間の間隔を置くこと。	機序は不明であるが、相加・相乗作用のおそれがある。
四環系抗うつ薬 マプロチリン塩酸塩 ルジオミール ミアンセリン塩酸塩 テトラミド セチプチリンマレイン酸塩 テシプール ［2.3参照］	他のMAO-B阻害薬との併用により、高血圧、失神、不全収縮、発汗、てんかん、動作・精神障害の変化及び筋強剛等の副作用があらわれ、さらに死亡例も報告されている。本剤の投与を中止してから左記薬剤の投与を開始するまでに、少なくとも14日間の間隔を置くこと。また、左記薬剤の投与を中止してから本剤の投与を開始するまでに、2～3日間の間隔を置くこと。	機序は不明であるが、相加・相乗作用のおそれがある。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬 フルボキサミンマレイン酸塩 ルボックス デプロメール パロキセチン塩酸塩水和物 パキシル セルトラリン塩酸塩 ジェイゾロフト エスシタロプラムシュウ酸塩 レクサプロ ［2.3参照］	セロトニン症候群等の重篤な副作用発現のおそれがある。本剤の投与を中止してから左記薬剤の投与を開始するまでに、少なくとも14日間の間隔を置くこと。また、左記薬剤の投与を中止してから本剤の投与を開始するまでに、フルボキサミンマレイン酸塩は少なくとも7日間、パロキセチン塩酸塩水和物、セルトラリン塩酸塩及びエスシタロプラムシュウ酸塩は少なくとも14日間の間隔を置くこと。	セロトニン再取り込み阻害作用により、脳内のセロトニン濃度が高まるおそれがある。
セロトニン再取り込み阻害・セロトニン受容体調節薬 ボルチオキセチン臭化水素酸塩 トリンテリックス ［2.3参照］	セロトニン症候群等の重篤な副作用発現のおそれがある。本剤の投与を中止してから左記薬剤の投与を開始するまでに、少なくとも14日間の間隔を置くこと。また、左記薬剤の投与を中止してから本剤の投与を開始するまでに、少なくとも14日間の間隔を置くこと。	セロトニン再取り込み阻害作用により、脳内のセロトニン濃度が高まるおそれがある。
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 ミルナシプラン塩酸塩 トレドミン デュロキセチン塩酸塩 サインバルタ ベンラファキシン塩酸塩 イフェクサー ［2.3参照］	重篤な副作用発現のおそれがある。本剤の投与を中止してから左記薬剤の投与を開始するまでに、少なくとも14日間の間隔を置くこと。また、左記薬剤の投与を中止してから本剤の投与を開始するまでに、ミルナシプラン塩酸塩は2～3日間、デュロキセチン塩酸塩は少なくとも5日間、ベンラファキシン塩酸塩は少なくとも7日間の間隔を置くこと。	モノアミン神経伝達物質の分解が抑制され、脳内のモノアミン総量が増加するおそれがある。
選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 アトモキセチン塩酸塩 ストラテラ ［2.3参照］	重篤な副作用発現のおそれがある。本剤の投与を中止してから左記薬剤の投与を開始するまでに、少なくとも14日間の間隔を置くこと。また、左記薬剤の投与を中止してから本剤の投与を開始するまでに少なくとも14日間の間隔を置くこと。	モノアミン神経伝達物質の分解が抑制され、脳内のモノアミン総量が増加するおそれがある。
リスデキサンフェタミンメシル酸塩 ビバンセ メチルフェニデート塩酸塩 コンサータ リタリン メタンフェタミン塩酸塩 ヒロポン マジンドール サノレックス ［2.3参照］	高血圧クリーゼ等の重篤な副作用発現のおそれがある。本剤の投与を中止してから左記薬剤の投与を開始するまでに、少なくとも14日間の間隔を置くこと。	モノアミン神経伝達物質の分解が抑制され、脳内のモノアミン総量が増加するおそれがある。
ノルアドレナリン・セロトニン作動性抗うつ薬 ミルタザピン レメロン リフレックス ［2.3参照］	セロトニン症候群等の重篤な副作用発現のおそれがある。本剤の投与を中止してから左記薬剤の投与を開始するまでに、少なくとも14日間の間隔を置くこと。また、左記薬剤の投与を中止してから本剤の投与を開始するまでに少なくとも14日間の間隔を置くこと。	脳内ノルアドレナリン、セロトニンの神経伝達が増強され、脳内のモノアミン総量が増加するおそれがある。
塩酸テトラヒドロゾリン・プレドニゾロン コールタイジン ナファゾリン硝酸塩 プリビナ トラマゾリン塩酸塩 トラマゾリン アプラクロニジン塩酸塩 アイオピジン ［2.3参照］	急激な血圧上昇を起こすおそれがある。	カテコールアミンの蓄積をおこし、左記薬剤の交感神経刺激作用を増強するおそれがある。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
レボドパ含有製剤	ジスキネジア等のレボドパ由来の副作用が増強されるおそれがある。	脳内のドパミン濃度を上昇させる作用を有するため、併用によりドパミン濃度が更に高まるおそれがある。
トラゾドン塩酸塩	トラゾドン塩酸塩の中止直後に本剤を投与又は併用する場合には、脳内セロトニン濃度が高まるおそれがある。	セロトニン再取り込み阻害作用により、脳内のセロトニン濃度が高まるおそれがある。
デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物	脳内セロトニン濃度が高まるおそれがある。	脳内のセロトニン濃度を上昇させる作用を有するため、併用によりセロトニン濃度が更に高まるおそれがある。
交感神経刺激薬 エフェドリン塩酸塩 メチルエフェドリン塩酸塩 プソイドエフェドリン塩酸塩含有医薬品 フェニルプロパノールアミン塩酸塩含有医薬品	高血圧クリーゼを含む血圧上昇が報告されている。	本剤のMAO-B選択性が低下した場合、交感神経刺激作用が増強されるおそれがある。
セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有飲食物	脳内セロトニン濃度が高まるおそれがある。	脳内のセロトニン濃度を上昇させる作用を有するため、併用によりセロトニン濃度が更に高まるおそれがある。
CYP1A2阻害薬 シプロフロキサシン	本剤の血中濃度が上昇する可能性があるため、低用量での投与も考慮すること。	シプロフロキサシンとの併用により、本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある。
CYP1A2誘導薬 タバコ（喫煙） フェニトイン	本剤の血中濃度が低下する可能性がある。	CYP1A2を誘導するため、本剤のクリアランスを増加させる可能性がある。
チラミンを多く含有する飲食物 チーズ ビール 赤ワイン等	チラミン含有量の高い飲食物を摂取した患者において、高血圧クリーゼを含む血圧上昇が報告されている。	本剤のMAO-B選択性が低下した場合、チラミンの代謝が抑制されるおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　起立性低血圧（2.4％）

パーキンソン病患者では運動機能障害による転倒のリスクが高く、起立性低血圧があらわれた場合には、転倒により骨折又は外傷に至るおそれがある。［8.1参照］

11.1.2　傾眠（1.4％）、突発的睡眠（0.4％）

日中に傾眠があらわれることがあり、さらに前兆のない突発的睡眠があらわれることもある。［8.2参照］

11.1.3　幻覚（2.7％）

幻覚、幻視、せん妄、幻聴、錯覚、失見当識等の精神症状があらわれることがある。

11.1.4　衝動制御障害（0.1％）

病的賭博、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.5　セロトニン症候群（頻度不明）

不安、焦燥、興奮、錯乱、発熱、ミオクロヌス、発汗、頻脈等のセロトニン症候群が疑われる症状が認められた場合には、投与を中止し、体温冷却及び補液等の全身管理とともに、適切な処置を行うこと。

11.1.6　悪性症候群（頻度不明）

急激な減量又は中止により、無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合がある。また、本症発現時には白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることもある。このような症状が認められた場合には、体温冷却及び補液等の全身管理とともに、適切な処置を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	5％未満	頻度不明
精神神経系	ジスキネジア	頭痛、めまい、ジストニア、異常な夢	うつ病、平衡障害、錯乱
消化器		悪心・嘔吐、便秘、腹痛、口内乾燥	鼓腸
筋・骨格系		関節痛、関節炎、筋骨格痛、頚部痛
心血管系		狭心症、心筋梗塞	脳血管発作
その他		転倒、皮疹、食欲減退、結膜炎、発熱、体重減少、アレルギー、倦怠感、水疱性皮疹、白血球減少症、インフルエンザ	鼻炎、尿意切迫、手根管症候群、皮膚癌、悪性黒色腫