ベージニオ錠50mg、他

効能・効果

• ○ホルモン受容体陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌

• ○ホルモン受容体陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術後薬物療法

用法・用量

• 内分泌療法剤との併用において、通常、成人にはアベマシクリブとして1回150mgを1日2回経口投与する。ただし、術後薬物療法の場合には、投与期間は24ヵ月間までとする。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

間質性肺疾患が増悪するおそれがある。［1.2、1.3、7.2、8.2.1、8.2.2、11.1.4参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害のある患者

減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある。［16.6.1参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊法を用いるよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた胚・胎児発生毒性試験において、臨床曝露量に相当する用量から催奇形性（大動脈弓欠損、肋骨の欠損等）が認められている。［9.4参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。本剤のヒト乳汁中への移行については不明であるが、本剤及び活性代謝物であるN-脱エチル体（M2）はBCRPの基質であるため、乳汁移行の可能性がある。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

8.1　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.1参照］

8.2　間質性肺疾患があらわれることがあるので、以下の点に注意すること。

8.2.1　投与開始前に、胸部CT等の検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴がないことを確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること。また、患者に副作用について説明するとともに、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）が発現した場合には、本剤を休薬し、速やかに医療機関を受診するよう説明すること。［1.2、9.1.1参照］

8.2.2　投与中は、初期症状の確認、動脈血酸素飽和度（SpO₂）の検査及び胸部X線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、呼吸器疾患の診断に精通した医師と連携の上、胸部CT等の検査を実施すること。［1.3、7.2、9.1.1、11.1.4参照］

8.3　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.3参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　併用する内分泌療法剤等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、選択を行うこと。［17.1.1-17.1.3参照］

7.2　副作用があらわれた場合は、以下の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること。

減量の基準
減量レベル 投与量 通常投与量 1回150mg　1日2回 1段階減量 1回100mg　1日2回 2段階減量 1回50mg　1日2回

副作用発現時の用量調節基準
副作用 程度注1） 処置 肝機能障害 持続する又は再発のグレード2のAST又はALT増加 ベースライン又はグレード1以下に回復するまで休薬する。 再開する場合には投与量を1段階減量する。 グレード3のAST又はALT増加 グレード2以上のAST又はALT増加、かつ総ビリルビンが基準値上限の2倍超注2) 投与を中止する。 グレード4のAST又はALT増加 下痢 グレード2で24時間以内に回復しない場合 グレード1以下に回復するまで休薬する。 再開する場合には減量は不要である。 治療しても症状が継続する又は減量せずに再開後に再発したグレード2 グレード1以下に回復するまで休薬する。 再開する場合には投与量を1段階減量する。 入院を要する又はグレード3もしくは4 血液毒性 グレード3（初回発現） グレード2以下に回復するまで休薬する。 再開する場合には必要に応じて投与量を1段階減量する。 グレード3（2回目以降の発現）又は4 グレード2以下に回復するまで休薬する。 再開する場合には投与量を1段階減量する。 G-CSF製剤を投与した場合 G-CSF製剤の最終投与後少なくとも48時間以上経過し、かつグレード2以下になるまで休薬する。 再開する場合には投与量を1段階減量する。 間質性肺疾患 ［1.3、8.2.2、9.1.1、11.1.4参照］ 投与を中止する。 静脈血栓塞栓症 （術後薬物療法としての投与時） グレード2～4 投与を中止する、又は適切な治療を行い、状態が安定するまで休薬する。再開する場合には必要に応じて投与量を1段階減量する。 上記以外の副作用 治療しても症状が継続する又は再発のグレード2で、7日以内にベースライン又はグレード1まで回復しない場合 ベースライン又はグレード1以下に回復するまで必要に応じて休薬する。 再開する場合には必要に応じて投与量を1段階減量する。 グレード3又は4 ベースライン又はグレード1以下に回復するまで休薬する。 再開する場合には投与量を1段階減量する。
注1）グレードはNCI-CTCAE ver.4.0に準じる。注2）明らかな胆汁うっ滞を認めない場合

5.効能又は効果に関連する注意

＜効能共通＞

5.1　本剤の術前薬物療法としての有効性及び安全性は確立していない。

＜ホルモン受容体陽性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術後薬物療法＞

5.2　再発高リスクの定義等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.3参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人進行癌患者12例に本剤100、150及び200mg^注7）を単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

図1）本剤100、150及び200mg^注7）を単回経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値）

表1）本剤100、150及び200mg注7）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数％）
100mg注7） 150mg 200mg注7） 例数 3 3 6 Cmax（ng/mL） 127（51） 167（40） 214（87） tmax注1）（hr） 5.93（5.92-7.98） 5.95（3.95-6.05） 4.97（3.95-5.95） AUC0-∞（ng・hr/mL） 6970，6450注2） 4450（39） 5480（95） CL/F（L/hr） 14.3，15.5注2） 33.7（39） 36.5（95） Vss/F（L） 637，577注2） 1120（41） 947（90） t1/2注3）（hr） 27.5，24.1注2） 21.9（19.3-24.6） 16.3（14.2-22.6）
注1）中央値（範囲）注2）個別値（例数＝2）注3）幾何平均値（範囲）

16.1.2　反復投与

進行癌患者116例に本剤100、150及び200mg^注7）を1日2回反復経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。血漿中濃度は反復投与後5日に定常状態に到達した（外国人データ）。

図2）本剤100、150及び200mg^注7）を1日2回反復経口投与後（第1サイクル第28日目）の血漿中濃度推移（平均値）

表2）本剤100、150及び200mg注7）を1日2回反復経口投与後（第1サイクル第28日目）の薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数％）
100mg注7）1日2回 150mg1日2回 200mg注7）1日2回 例数 7 64 45 Cmax,ss（ng/mL） 240（52） 251（89） 305（77） tmax,ss注4）（hr） 4.00（2.00-6.03） 3.97（0.00-10.15） 4.08（0.00-10.00） AUCτ,ss（ng・hr/mL） 2400（54） 2380注5）（95） 3120注6）（72）
注4）中央値（範囲）注5）例数＝63注6）例数＝43τ：投与間隔（12時間）

16.2　吸収

16.2.1　絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人8例に本剤200mg^注7）を単回経口投与後、［¹³C₈］-アベマシクリブ0.4mgを単回静脈内投与したときのアベマシクリブの絶対的バイオアベイラビリティは45％（90％信頼区間：40～51％）であった（外国人データ）。

16.2.2　食事の影響

健康成人24例に本剤150mgを食後投与したとき、空腹時投与と比較して、アベマシクリブのAUC_0-∞及びCmaxの最小二乗幾何平均値はそれぞれ13％及び30％増加し、tmaxの中央値は同程度であった（外国人データ）。

16.3　分布

アベマシクリブのヒト血漿蛋白結合率は高く（平均値：約96～98％）、152～5066ng/mLまでの濃度範囲では濃度依存性は見られなかった。アベマシクリブは、血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白質と結合する（in vitro）。
アベマシクリブと同程度の活性を有する主要代謝物であるM2、水酸化N-脱エチル体（M18）及び水酸化体（M20）のヒト血漿蛋白結合率も高く、約89～94％であった。

16.4　代謝

アベマシクリブは主としてCYP3Aにより代謝され、主な代謝経路は、代謝物M2を産生する経路である。その他の代謝物として、M20、M18及び酸化体（M1）が認められた（in vitro）。健康成人6例に［¹⁴C］-アベマシクリブ150mgを単回経口投与後のAUCに基づくアベマシクリブ及び活性代謝物の血漿中での存在量は、アベマシクリブ（34％）、M2（13％）、M18（5％）及びM20（26％）であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.5　排泄

アベマシクリブは主に肝代謝により消失する。健康成人6例に［¹⁴C］-アベマシクリブ150mgを単回経口投与後336時間までに、投与量の約81％が糞便中に排泄され、約3.4％が尿中に排泄された。糞便中に検出された放射能のほとんどは代謝物であった（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害患者

重度の肝機能障害を有する被験者6例に本剤200mg^注7）を単回経口投与したとき、正常な肝機能を有する被験者10例と比較して、総活性物質（アベマシクリブ、M2、M18及びM20の合算）の非結合型の曝露量（AUC）が2.69倍増加し、アベマシクリブの消失半減期は24時間から55時間へ延長した。一方、軽度又は中等度の肝機能障害を有する被験者9例及び10例での曝露量は正常な肝機能を有する被験者と同程度であった（外国人データ）。［9.3.1参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　クラリスロマイシン

進行又は転移性癌患者26例にクラリスロマイシン（500mg1日2回反復）投与後、本剤50mg^注7）を単回経口投与したとき、アベマシクリブのAUC_0-∞は非併用例と比較して約3.4倍増加し、総活性物質のAUC_0-∞は2.2倍増加した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.2　リファンピシン

健康成人24例にリファンピシン（600mg1日1回反復）投与後、本剤200mg^注7）を単回経口投与したとき、総活性物質のAUC_0-∞及びCmaxは非併用例と比較してそれぞれ約77％及び約45％減少した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.3　その他

(1)トランスポーター

アベマシクリブはP-gp及びBCRPを阻害する（in vitro）。

(2)メトホルミン

健康成人36例に本剤400mg^注7）を単回経口投与後、メトホルミン（腎トランスポーターOCT2、MATE1及びMATE2-Kの基質）1000mgを単回経口投与したとき、メトホルミンのAUC_0-∞は非併用例と比較して37％増加した（外国人データ）。［12.参照］

注7）本剤の承認された用量は1回150mgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A阻害剤 イトラコナゾール クラリスロマイシン ジルチアゼム ベラパミル等 ［16.4、16.7.1参照］	本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。	これらの薬剤等がCYP3Aの代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。
グレープフルーツ グレープフルーツジュース	本剤服用時は飲食を避けること。	これらの薬剤等がCYP3Aの代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。
CYP3A誘導剤 リファンピシン フェニトイン カルバマゼピン等 ［16.4、16.7.2参照］	本剤の血中濃度が低下し、効果が減弱するおそれがあるので、CYP3A誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること。	これらの薬剤がCYP3Aの代謝酵素を誘導するため、本剤の血中濃度を低下させる可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　肝機能障害

ALT増加（8.1％）、AST増加（7.9％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。［8.1参照］

11.1.2　重度の下痢（7.5％^注））

11.1.3　骨髄抑制

好中球減少（42.2％）、白血球減少（32.0％）、貧血（19.1％）、血小板減少（11.0％）、リンパ球減少（10.6％）等があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.4　間質性肺疾患（1.2％）

異常が認められた場合には、休薬し、呼吸器疾患に精通した医師と連携の上、胸部CT等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと。［1.3、7.2、8.2.2、9.1.1参照］

11.1.5　静脈血栓塞栓症（1.7％）

深部静脈血栓症（0.7％）、肺塞栓症（0.6％）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。

注）NCI-CTCAE ver.4.0のグレード3以上の副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	20％以上	5～20％未満	5％未満
消化器	下痢、腹痛、悪心	嘔吐、食欲減退、口内炎	消化不良、便秘、胃炎
呼吸器			咳嗽、呼吸困難
循環器			高血圧
感染			上気道感染、尿路感染、肺感染、上咽頭炎、結膜炎、副鼻腔炎、膣感染、咽頭炎、敗血症
皮膚		脱毛症、発疹	そう痒症、皮膚乾燥、爪の障害、ざ瘡様皮膚炎
精神神経系			浮動性めまい、味覚異常、うつ病
臨床検査値異常		血中クレアチニン増加	低カリウム血症、γ-GTP増加、高カリウム血症、低カルシウム血症
その他	疲労	ほてり、頭痛	流涙増加、体重減少、倦怠感、発熱、四肢痛、末梢性浮腫、眼乾燥、脱水、筋力低下、インフルエンザ様疾患、悪寒