ロズリートレクカプセル100mg | 今日の臨床サポート - 最新のエビデンスに基づいた二次文献データベース．疾患・症状情報

製品名

ロズリートレクカプセル100mg
ロズリートレクカプセル200mg

一般名

エヌトレクチニブ

Entrectinib

薬効分類： 抗癌薬・抗癌薬関連薬

＞分子標的薬(TRKA/B/C,ROS1,ALK阻害薬)

薬価: 100mg1カプセル：5310.8円／カプセル
200mg1カプセル：10073円／カプセル

代表薬名
(ロズリートレク)
添付文書改訂日
2023年11月
薬価収載日
ロズリートレクカプセル100mg
2019年09月04日
ロズリートレクカプセル200mg
2019年09月04日

添付文書

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商標名：

ROZLYTREK Capsules

製剤名：

エヌトレクチニブカプセル

会社名：

26.1　製造販売元：中外製薬株式会社

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効能・効果/用法・用量

効能・効果

○NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌

○ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

用法・用量

＜NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌＞
- 通常、成人にはエヌトレクチニブとして1日1回600mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
- 通常、小児にはエヌトレクチニブとして1日1回300mg/m²（体表面積）を経口投与する。ただし、600mgを超えないこと。なお、患者の状態により適宜減量する。
  小児患者の用量（300mg/m²　1日1回経口投与）
  体表面積（m²）投与量（1日1回）
  0.43～0.50 100mg
  0.51～0.80 200mg
  0.81～1.10 300mg
  1.11～1.50 400mg
  ≧1.51 600mg

＜ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞
- 通常、成人にはエヌトレクチニブとして1日1回600mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

禁忌

【警告】

本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本療法が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

【禁忌】

次の患者には投与しないこと

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

注意

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.3　肝機能障害患者

減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。エヌトレクチニブの血漿中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。［16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　妊娠可能な女性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.4.2　パートナーが妊娠する可能性のある男性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［15.2.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた試験において、外表及び骨格異常等が報告されている。［9.4.1参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。乳汁移行に関するデータはないが、主活性代謝物であるM5はBCRPの基質であるため、乳汁移行の可能性がある。

9.7　小児等

＜NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌＞

小児等に製造販売用製剤である本剤を投与した臨床試験は実施していない。また、4歳未満の患者に対する本剤の用法及び用量について、十分な検討は行われていない。

＜ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　心臓障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は適宜心機能（心電図、心エコー等）、CK等の検査を行うなど、患者の状態を十分に確認すること。［11.1.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

7.2　本剤投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を考慮して休薬・減量・中止すること。

・成人患者の場合　減量・中止する場合の投与量

減量レベル	投与量
通常投与量	600mg/日
一次減量	400mg/日
二次減量	200mg/日
中止	200mg/日で忍容性が得られない場合、投与中止する。

・小児患者の場合　減量・中止する場合の投与量（NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌の場合）

体表面積（m²）	減量レベル	投与量
0.43～0.50	通常投与量	100mg/日
	一次減量	100mg/日を週5日投与
	二次減量	100mg/日を週3日投与
	中止	100mg/日を週3日投与で忍容性が得られない場合、投与中止する。
0.51～0.80	通常投与量	200mg/日
	一次減量	200mg/日を週5日投与
	二次減量	100mg/日を週5日投与
	中止	100mg/日を週5日投与で忍容性が得られない場合、投与中止する。
0.81～1.10	通常投与量	300mg/日
	一次減量	200mg/日
	二次減量	100mg/日
	中止	100mg/日で忍容性が得られない場合、投与中止する。
1.11～1.50	通常投与量	400mg/日
	一次減量	300mg/日
	二次減量	200mg/日を週5日投与
	中止	200mg/日を週5日投与で忍容性が得られない場合、投与中止する。
≧1.51	通常投与量	600mg/日
	一次減量	400mg/日
	二次減量	200mg/日
	中止	200mg/日で忍容性が得られない場合、投与中止する。

週5日投与及び週3日投与の投与間隔は以下を参考とすること。週5日投与：月曜、水曜、金曜、土曜、日曜に投与週3日投与：月曜、木曜、土曜に投与

・副作用に対する休薬、減量及び中止基準

副作用	Grade^注）	処置
		成人患者の場合	小児患者の場合
心臓障害（QT間隔延長を除く）	全Grade	Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。
QT間隔延長	Grade2の場合	Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。
	Grade3の場合	Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。	Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬する。・7日以内に回復した場合、1用量レベル減量して投与再開する。・7日以内に回復しなかった場合、投与中止する。
	Grade4の場合	投与中止する。
認知障害、運動失調	Grade2以上の場合	・初発の場合、Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。・再発した場合、さらに1用量レベル減量又は投与中止する。
失神	全Grade	・初発の場合、ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。・再発した場合、さらに1用量レベル減量又は投与中止する。
貧血又は好中球減少	Grade3の場合	Grade2以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量又は同一用量で投与再開する。
	Grade4の場合	Grade2以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。
間質性肺疾患	Grade1又は2の場合	・初発の場合、ベースラインに回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。・再発した場合、投与中止する。
	Grade3又は4の場合	投与中止する。
その他の非血液学的毒性	Grade3又は4の場合	Grade1以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。

注）GradeはNCI-CTCAE ver.4.03に準じる。

5.効能又は効果に関連する注意

＜NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌＞

5.1　本剤の手術の補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

5.2　臨床試験に組み入れられた患者の癌腫等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。

5.3　十分な経験を有する病理医又は検査施設により、NTRK融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

5.4　本剤を小児患者に投与する際には、臨床試験に組み入れられた患者の年齢について、「9.7　小児等」及び「17.臨床成績」の項の内容を熟知した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。

＜ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞

5.5　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

5.6　十分な経験を有する病理医又は検査施設により、ROS1融合遺伝子陽性が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康成人男性に本剤600mgを空腹時に単回経口投与したときのエヌトレクチニブ及び主活性代謝物M5の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す。

日本人健康成人男性に本剤600mgを空腹時に単回経口投与したときのエヌトレクチニブ及び主活性代謝物M5の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差，n＝12）

日本人健康成人男性に本剤600mgを空腹時に単回経口投与したときの血漿中エヌトレクチニブ及び主活性代謝物M5の薬物動態パラメータ^注1）

	Tmax（h）	Cmax（nmol/L）	t_1/2（h）	AUCinf（nmol/L・h）
エヌトレクチニブ（n＝12）	3.00（2.00-5.00）	2170（39.6）	18.3（19.6）	40800（47.2）
M5（n＝12）	3.50（3.00-5.00）	430（48.4）	40.6（20.5）	12600（47.0）

注1）Tmaxは中央値（範囲）で示し、その他のパラメータは幾何平均値（％幾何変動係数）で示した。

16.1.2　反復投与

NTRK1/2/3、ROS1又はALK融合遺伝子陽性の固形癌成人患者を対象とした第I相試験（STARTRK-1）において、癌患者に本剤600mgを1日1回14日間反復経口投与したときのエヌトレクチニブ及び主活性代謝物M5の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す（外国人データ）。投与1日目及び14日目のCmax及びAUC_0-24から算出したエヌトレクチニブの蓄積率の幾何平均値（％幾何変動係数）はそれぞれ1.35（47.0％）及び1.55（49.1％）、M5の蓄積率はそれぞれ2.08（81.7％）及び2.84（93.1％）であり、中程度～高度のばらつきを示した。

癌患者に本剤600mgを1日1回14日間反復経口投与したときのエヌトレクチニブ及び主活性代謝物M5の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差）

投与1日目（n＝18）

投与14日目（n＝15）

癌患者に本剤600mgを1日1回14日間反復経口投与したときの血漿中エヌトレクチニブ及び主活性代謝物M5の薬物動態パラメータ^注1）

		Tmax（h）	Cmax（nmol/L）	AUC_0-24（nmol/L・h）
投与1日目	エヌトレクチニブ（n＝18）	4.00（2.00-8.00）	2250（57.5）	31800^注2）（47.7）
投与1日目	M5（n＝18）	4.00（2.00-24.0）	622（79.2）	10200^注2）（81.5）
投与14日目	エヌトレクチニブ（n＝12）	4.00（2.00-6.00）	3130（80.3）	48000^注3）（76.5）
投与14日目	M5（n＝12）	4.00（0.580-24.0）	1250（89.6）	24000^注3）（97.4）

注2）n＝16注3）n＝9

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人男性45例に本剤600mgを食後（高脂肪、高カロリー食）に単回経口投与したとき、空腹時投与に対するエヌトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（食後投与／空腹時投与）［90％CI］は、それぞれ1.06［0.989、1.15］及び1.15［1.07、1.24］であった（外国人データ）。

16.3　分布

エヌトレクチニブ及び主活性代謝物M5の血漿蛋白結合率はいずれも99％以上であり、蛋白結合率に対する薬物濃度の影響は認められなかった（in vitro）。

健康成人男性6例に¹⁴C-エヌトレクチニブ600mgを空腹時に単回経口投与したときの分布容積（Vz/F）は、961Lであった（外国人データ）。

16.4　代謝

エヌトレクチニブは、肝臓において、主としてCYP3A4によって代謝され、エヌトレクチニブと同程度のキナーゼ阻害活性を示すM5が生成する（in vitro）。［10.参照］

健康成人男性6例に¹⁴C-エヌトレクチニブ600mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後24時間までの血漿中に主にエヌトレクチニブの未変化体、N-グルクロン酸抱合体及びM5が検出された（血漿中の総放射能に対する割合はそれぞれ68.6、18.6及び11.5％）（外国人データ）。

16.5　排泄

健康成人男性6例に¹⁴C-エヌトレクチニブ600mgを単回経口投与したとき、投与後312時間までに糞中へ82.9％、尿中へ3.06％の放射能が排泄された。また、投与後264時間までに糞中へ排泄されたエヌトレクチニブの未変化体及びM5の割合は、投与量に対してそれぞれ35.7％及び22.1％であった（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　小児

国際共同第II相試験（STARTRK-2試験）、海外第I相試験（STARTRK-1試験）及び海外第I／Ib相試験（STARTRK-NG試験）に組み入れられた4歳以上の患者のデータを用いた母集団薬物動態解析の結果から、小児患者に本剤300mg/m²を1日1回反復投与したとき、成人患者に本剤600mgを1日1回反復投与したときに対するAUC（エヌトレクチニブ及びM5の和）の比は、0.8～1.2の範囲内であった。また、上記の母集団薬物動態解析の結果から、小児患者に本剤を体表面積の区分ごとの用量で1日1回反復投与したとき、成人患者に本剤600mgを1日1回反復投与したときに対するAUC（エヌトレクチニブ及びM5の和）の比は、体表面積が0.43～0.50m²の範囲では0.65～0.74であった一方、体表面積が0.51～1.50m²の範囲では0.85～1.28であった。

16.6.2　肝機能障害患者

肝機能障害患者に、本剤100mg^注4）を単回経口投与したときの薬物動態を健康成人と比較した。健康成人（8例）に対する軽度（Child-Pugh分類A）肝機能障害患者（7例）におけるエヌトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比［90％CI］はそれぞれ1.25［0.904、1.74］及び1.57［1.03、2.41］であった。中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害患者（12例）におけるCmax及びAUCinfの幾何平均値の比［90％CI］はそれぞれ0.905［0.678、1.21］及び1.54［1.06、2.24］であった。また、重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者（11例）におけるCmax及びAUCinfの幾何平均値の比［90％CI］はそれぞれ0.778［0.580、1.04］及び1.80［1.22、2.66］であった（外国人データ）。［9.3参照］

注4）本剤の承認された用法及び用量（成人）は、エヌトレクチニブとして1日1回600mgを経口投与である。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　イトラコナゾール

健康成人男性9例に、本剤100mg^注5）をCYP3A阻害剤であるイトラコナゾールと併用投与したとき、エヌトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）［90％CI］は、それぞれ1.73［1.37、2.18］及び6.04［4.54、8.04］であった（外国人データ）。［10.2参照］

注5）本剤の承認された用法及び用量（成人）は、エヌトレクチニブとして1日1回600mgを経口投与である。

16.7.2　リファンピシン

健康成人男性10例に、本剤600mgをCYP3A誘導剤であるリファンピシンと併用投与したとき、エヌトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）［90％CI］は、それぞれ0.444［0.353、0.559］及び0.233［0.184、0.295］であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.3　ミダゾラム

固形癌患者10例に、本剤600mgを1日1回反復投与時にCYP3Aの基質であるミダゾラム2mgを単回併用投与したとき、ミダゾラムのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）［90％CI］は、それぞれ0.786［0.659、0.937］及び1.50［1.29、1.73］であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.4　その他

健康成人男性10例に、本剤600mgをP-gp基質薬であるジゴキシン0.5mgと単回併用投与したとき、ジゴキシンのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）［90％CI］は、それぞれ1.28［0.982、1.67］及び1.18［1.06、1.32］であった（外国人データ）。

健康成人男性19例に、本剤600mgをプロトンポンプ阻害剤であるランソプラゾールと単回併用投与したとき、エヌトレクチニブのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）［90％CI］は、それぞれ0.765［0.676、0.866］及び0.745［0.647、0.859］であった（外国人データ）。

エヌトレクチニブはP-gpの基質であり、BCRP、OATP1B1及びMATE1を阻害した。また、M5はP-gp及びBCRPの基質であり、MATE1を阻害した（in vitro）。

併用注意

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A阻害剤イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ジルチアゼム等グレープフルーツジュース［16.4、16.7.1参照］	副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、CYP3A阻害作用のない薬剤への代替を考慮すること。やむを得ず併用する際には、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。	CYP3A阻害剤との併用により、エヌトレクチニブの代謝が阻害され、血漿中濃度が上昇する可能性がある。
CYP3A誘導剤リファンピシン、フェニトイン、モダフィニル等［16.4、16.7.2参照］	本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、CYP3A誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること。	CYP3A誘導剤との併用により、エヌトレクチニブの代謝が亢進し、血漿中濃度が低下する可能性がある。
CYP3Aの基質となる薬剤ミダゾラム、シンバスタチン、リバーロキサバン等［16.7.3参照］	副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、これらの薬剤と併用する際には、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。	CYP3Aの基質となる薬剤との併用により、併用薬の代謝が阻害され、併用薬の血漿中濃度が上昇する可能性がある。

重大な副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　心臓障害（3.0％）

心不全、心室性期外収縮、心筋炎等の心臓障害があらわれることがある。［8.1参照］

11.1.2　QT間隔延長（1.2％）

11.1.3　認知障害、運動失調（27.4％）

認知障害、錯乱状態、精神状態変化、記憶障害、幻覚、運動失調、構語障害等があらわれることがある。

11.1.4　間質性肺疾患（1.2％）

注）発現頻度は国際共同第II相試験（STARTRK-2試験）のNTRK融合遺伝子陽性の固形癌患者及びROS1融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌患者の結果より算出した。

その他の副作用