エンハーツ点滴静注用100mg

効能・効果

• ○化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌

• ○化学療法歴のあるHER2低発現の手術不能又は再発乳癌

• ○がん化学療法後に増悪したHER2（ERBB2）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

• ○がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌

用法・用量

• ＜化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌、化学療法歴のあるHER2低発現の手術不能又は再発乳癌、がん化学療法後に増悪したHER2（ERBB2）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞

  • 通常、成人にはトラスツズマブ　デルクステカン（遺伝子組換え）として1回5.4mg/kg（体重）を90分かけて3週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。

• ＜がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌＞

  • 通常、成人にはトラスツズマブ　デルクステカン（遺伝子組換え）として1回6.4mg/kg（体重）を90分かけて3週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

間質性肺疾患が発現又は増悪し、死亡に至る可能性がある。［1.2、1.3、7.2、8.1、11.1.1参照］

9.1.2　左室駆出率（LVEF）が低下している患者

LVEF低下を悪化させるおそれがある。［7.2、8.2参照］

9.1.3　次のような心機能の低下するおそれのある患者

心不全等の心障害があらわれるおそれがある。［7.2、8.2参照］

・アントラサイクリン系薬剤の投与歴のある患者

・胸部への放射線治療中の患者又はその治療歴のある患者

・うっ血性心不全若しくは治療を要する重篤な不整脈のある患者又はその既往歴のある患者

・冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者

・高血圧症の患者又はその既往歴のある患者

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害患者

本剤を構成するカンプトテシン誘導体の主要消失経路は肝臓を介した胆汁排泄であるため、肝機能障害はカンプトテシン誘導体の血中濃度を上昇させる可能性がある。なお、重度の肝機能障害患者^注）を対象とした臨床試験は実施していない。［16.4、16.5参照］

注）NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。［9.5、15.2.2参照］

9.4.2　男性には、本剤投与中及び最終投与後4ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。［15.2.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。抗HER2抗体であるトラスツズマブを投与した妊婦に羊水過少が起きたとの報告がある。また、羊水過少を発現した症例で、胎児・新生児の腎不全、胎児発育遅延、新生児呼吸窮迫症候群、胎児の肺形成不全等が認められ、死亡に至った例も報告されている。本剤を構成するカンプトテシン誘導体の類薬であるイリノテカンを用いた動物実験（ラット、ウサギ）において、催奇形性が報告されている。［9.4.1参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、抗HER2抗体であるトラスツズマブを用いた動物実験（カニクイザル）において、乳汁への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は、臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に動脈血酸素飽和度（SpO₂）検査、胸部X線検査及び胸部CT検査を行うこと。また、必要に応じて、血清マーカー（KL-6等）、動脈血酸素分圧（PaO₂）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO₂）、肺拡散能力（DLco）等の検査を行うこと。なお、胸部CT検査等の読影については、呼吸器疾患の診断に精通した医師の助言を得ること。また、患者に対して、初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること。［1.2、7.2、9.1.1、11.1.1参照］

8.2　左室駆出率（LVEF）が低下することがあるので、本剤投与開始前に患者の心機能を確認すること。また、本剤投与中は心症状の発現状況・重篤度等に応じて適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（LVEFの変動を含む）を十分に観察し、休薬、投与再開又は中止を判断すること。［7.2、9.1.2、9.1.3参照］

8.3　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［7.2、11.1.2参照］

8.4　本剤の使用にあたっては、本剤と一般名が類似しているトラスツズマブ及びトラスツズマブ　エムタンシンとの取り違えに注意すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　日本薬局方注射用水5mLを抜き取り、本剤を溶解してトラスツズマブ　デルクステカン（遺伝子組換え）20mg/mLの濃度とした後、必要量を注射筒で抜き取り、直ちに日本薬局方5％ブドウ糖注射液100mLに希釈すること。

14.1.2　溶解時は静かにバイアルを回転させ、完全に溶解すること。

14.1.3　調製後は速やかに使用すること。なお、調製後やむを得ず保存する場合は、光の影響を受けやすいため遮光し、2～8℃で24時間以内とすること。また、室温での調製及び投与は合わせて4時間以内に行うこと。残液は適切に廃棄すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　0.2μmのインラインフィルター（ポリエーテルスルホン、ポリスルホン又は正電荷ナイロン製）を通して投与すること。

14.2.2　他剤との混注をしないこと。

14.2.3　本剤と日本薬局方生理食塩液との混合を避け、日本薬局方生理食塩液と同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと。

14.2.4　点滴バッグを遮光すること。

14.2.5　点滴静注に際し、薬液が血管外に漏れると、投与部位における紅斑、圧痛、皮膚刺激、疼痛、腫脹等の事象を起こすことがあるので薬液が血管外に漏れないように投与すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

7.2　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること。［1.2、8.1-8.3、9.1.1-9.1.3、11.1.1-11.1.3参照］

減量・中止する場合の投与量
効能又は効果 化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌、化学療法歴のあるHER2低発現の手術不能又は再発乳癌、がん化学療法後に増悪したHER2（ERBB2）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌 がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌 通常投与量 5.4mg/kg 6.4mg/kg 一次減量 4.4mg/kg 5.4mg/kg 二次減量 3.2mg/kg 4.4mg/kg 中止 3.2mg/kgで忍容性が得られない場合、投与を中止する。 4.4mg/kgで忍容性が得られない場合、投与を中止する。

副作用に対する休薬、減量及び中止基準
副作用 程度注） 処置 間質性肺疾患 Grade 1の場合 投与を中止し、原則として再開しない。ただし、すべての所見が消失し、かつ治療上の有益性が危険性を大きく上回ると判断された場合のみ、1用量レベル減量して投与再開することもできる。再発した場合は、投与を中止する。 Grade 2～4の場合 投与を中止する。 左室駆出率（LVEF）低下 40％≦LVEF≦45％ ベースラインからの絶対値の低下＜10％ 休薬を考慮する。3週間以内に再測定を行い、LVEFを確認する。 ベースラインからの絶対値の低下≧10％かつ≦20％ 休薬し、3週間以内に再測定を行い、LVEFのベースラインからの絶対値の低下＜10％に回復しない場合は、投与を中止する。 LVEF＜40％又はベースラインからの絶対値の低下＞20％ 休薬し、3週間以内に再測定を行い、再度LVEF＜40％又はベースラインからの絶対値の低下＞20％が認められた場合は、投与を中止する。 症候性うっ血性心不全 投与を中止する。 QT間隔延長 Grade 3の場合 Grade 1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。 Grade 4の場合 投与を中止する。 Infusion reaction Grade 1の場合 投与速度を50％減速する。 他の症状が出現しない場合は、次回以降は元の速度で投与する。 Grade 2の場合 Grade 1以下に回復するまで投与を中断する。再開する場合は投与速度を50％減速する。次回以降も減速した速度で投与する。 Grade 3又は4の場合 投与を中止する。 好中球数減少 Grade 3の場合 Grade 2以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量又は同一用量で投与再開する。 Grade 4の場合 Grade 2以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。 発熱性好中球減少症 回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。 貧血 Grade 3の場合 Grade 2以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。 Grade 4の場合 Grade 2以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。 血小板数減少 Grade 3の場合 Grade 1以下に回復するまで休薬する。 7日以内に回復した場合は、同一用量で投与再開する。 7日を過ぎてから回復した場合は、1用量レベル減量して投与再開する。 Grade 4の場合 Grade 1以下に回復するまで休薬し、回復後、1用量レベル減量して投与再開する。 総ビリルビン増加 Grade 2の場合 Grade 1以下に回復するまで休薬する。 7日以内に回復した場合は、同一用量で投与再開する。 7日を過ぎてから回復した場合は、1用量レベル減量して投与再開する。 Grade 3の場合 Grade 1以下に回復するまで休薬する。 7日以内に回復した場合は、1用量レベル減量して投与再開する。 7日を過ぎてから回復した場合は、投与を中止する。 Grade 4の場合 投与を中止する。 下痢又は大腸炎 Grade 3の場合 Grade 1以下に回復するまで休薬する。 3日以内に回復した場合は、同一用量で投与再開する。 3日を過ぎてから回復した場合は、1用量レベル減量して投与再開する。 Grade 4の場合 投与を中止する。 上記以外の副作用 Grade 3の場合 Grade 1以下に回復するまで休薬する。 7日以内に回復した場合は、同一用量で投与再開する。 7日を過ぎてから回復した場合は、1用量レベル減量して投与再開する。 Grade 4の場合 投与を中止する。
注）GradeはNCI-CTCAE ver.5.0に準じる。

5.効能又は効果に関連する注意

＜化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌＞

5.1　トラスツズマブ（遺伝子組換え）及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のない患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。

5.2　本剤の術前・術後薬物療法における有効性及び安全性は確立していない。

＜化学療法歴のあるHER2低発現の手術不能又は再発乳癌＞

5.3　臨床試験に組み入れられた患者における前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.4参照］

5.4　本剤の術前・術後薬物療法における有効性及び安全性は確立していない。

5.5　HER2低発現の定義について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、HER2低発現が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

［17.1.4参照］

＜がん化学療法後に増悪したHER2（ERBB2）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞

5.6　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.5参照］

5.7　本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。

5.8　本剤の術前・術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

5.9　十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、HER2（ERBB2）遺伝子変異が確認された患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、以下のウェブサイトから入手可能である：

https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html

＜がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌＞

5.10　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと。［17.1.6参照］

5.11　トラスツズマブ（遺伝子組換え）を含む化学療法による治療歴のない患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。

5.12　本剤の一次治療及び二次治療における有効性及び安全性は確立していない。

5.13　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

(1)HER2陽性の手術不能又は再発乳癌患者48例（日本人を含む）に本剤5.4mg/kgを90分間点滴静注したときのトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の濃度推移図と薬物動態パラメータは次のとおりであった。

単回投与時のトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の濃度推移図

単回投与時のトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の薬物動態パラメータ
Cmax（μg/mL） Tmax（hr） AUClast（μg・日/mL） t1/2（日） CL（mL/日/kg） Vss（mL/kg） トラスツズマブ　デルクステカン （N＝48） 126（37.7） 2.00（1.50～6.85） 559（178） 5.52（1.23） 10.2（3.95） 68.3（15.5） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） AUClast（ng・日/mL） t1/2（日） CL（mL/日/kg） Vss（mL/kg） カンプトテシン誘導体 （N＝48） 8.22（6.21） 5.78（1.93～75.75） 35.1（24.3） 5.58a）（1.29） － －
平均値（標準偏差）、Tmax：中央値（最小値～最大値）a）N＝43－：該当せず

(2)HER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌患者125例（日本人を含む）に本剤6.4mg/kgを90分間点滴静注したときのトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の薬物動態パラメータは次のとおりであった。

単回投与時のトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の薬物動態パラメータ
Cmax（μg/mL） Tmax（hr） AUClast（μg・日/mL） t1/2（日） CL（mL/日/kg） Vss（mL/kg） トラスツズマブ　デルクステカン （N＝125） 127（28.4） 3.93（0.00～7.15） 611（150） 5.77a）（1.37） 10.4a）（2.91） 70.6a）（16.5） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） AUClast（ng・日/mL） t1/2（日） CL（mL/日/kg） Vss（mL/kg） カンプトテシン誘導体 （N＝125） 12.1（4.79） 6.85（3.75～7.25） 46.7（16.3） 5.50b）（1.11） － －
平均値（標準偏差）、Tmax：中央値（最小値～最大値）a）N＝124b）N＝98－：該当せず

16.1.2　反復投与

(1)日本人のHER2陽性の手術不能又は再発乳癌患者51例に本剤6.4mg/kg^注）を3週間間隔で点滴静注（3回投与）したときのトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体のAUCの累積係数は1.35及び1.09であった。

(2)HER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌患者125例（日本人を含む）に本剤6.4mg/kgを3週間間隔で点滴静注（3回投与）したときのトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体のAUCの累積係数は1.39及び1.00であった。

16.3　分布

カンプトテシン誘導体をヒト血漿に10～100ng/mLの濃度で添加したときのヒト血漿蛋白結合率は超遠心法で96.8％～98.0％であった（in vitro）。また、カンプトテシン誘導体の血液／血漿中放射能濃度比は0.59～0.62であった（in vitro）。

16.4　代謝

トラスツズマブ　デルクステカンは主として細胞内のリソゾームにより異化を受けると推測される。カンプトテシン誘導体の消失には代謝の寄与は少ないと推測されるが、主としてCYP3Aによることが示された（in vitro）。［9.3.1参照］

16.5　排泄

カンプトテシン誘導体を¹⁴Cで標識したトラスツズマブ　デルクステカンをカニクイザルに単回静脈内投与したとき、放射能は67％が糞中に排泄され、19％が尿中に排泄された。いずれにおいても検出された唯一の異化代謝物はカンプトテシン誘導体であった。
¹⁴Cで標識したカンプトテシン誘導体を、胆管カニューレを施したラットに単回静脈内投与したとき、放射能は72％が胆汁に排泄され、22％が尿中に、3％が糞中に排泄された。いずれにおいても検出された主な放射性成分はカンプトテシン誘導体であった。［9.3.1参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　その他

HER2陽性の進行固形癌患者26例（日本人を含む）に、本剤5.4mg/kgを[1]イトラコナゾール（CYP3A阻害剤）200mg（1日1回）又は[2]リトナビル（CYP3A及びOATP1B阻害剤）200mg（1日2回）と併用投与したときのトラスツズマブ　デルクステカンのCmax及びAUC_17dayの幾何平均値の比（併用投与時／単独投与時）［90％信頼区間］は、それぞれ[1]1.03［0.96，1.09］及び1.11［1.07，1.15］、[2]1.05［0.98，1.13］及び1.19［1.14，1.25］であった。同様に、カンプトテシン誘導体のCmax及びAUC_17dayの幾何平均値の比は、それぞれ[1]1.04［0.92，1.18］及び1.18［1.11，1.25］、[2]0.99［0.85，1.14］及び1.22［1.08，1.37］であった。
カンプトテシン誘導体はMATE2-K、P-gp、BCRP及びMRP1の基質であることが示された（in vitro）。

注）化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌において承認された用法及び用量は5.4mg/kg（体重）を3週間間隔投与である。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　間質性肺疾患（10.2％）

重篤な間質性肺疾患があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。異常が認められた場合は、本剤の投与を中止し、呼吸器疾患に精通した医師と連携の上、必要に応じて胸部CT検査、血清マーカー等の検査を実施するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。［1.2、7.2、8.1、9.1.1参照］

11.1.2　骨髄抑制（56.6％）

好中球数減少（37.0％）、貧血（29.5％）、白血球数減少（24.1％）、血小板数減少（23.0％）、リンパ球数減少（10.3％）、発熱性好中球減少症（0.8％）、汎血球減少症（0.1％）があらわれることがある。［7.2、8.3参照］

11.1.3　Infusion reaction（1.5％）

重度のInfusion reactionがあらわれた場合には本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［7.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	30％以上	10～30％未満	10％未満
皮膚	脱毛症（35.2％）		発疹、皮膚色素過剰、そう痒症
精神神経系			頭痛、浮動性めまい、嗜眠
消化器	悪心（69.8％）、嘔吐（34.5％）	下痢、便秘、口内炎、腹痛	味覚障害、消化不良、腹部膨満、胃炎、鼓腸
肝臓		AST増加、ALT増加	血中ビリルビン増加、血中ALP増加、γ-GTP増加、肝機能異常、トランスアミナーゼ上昇、肝機能検査異常
呼吸器			呼吸困難、咳嗽、上気道感染、肺炎
循環器			駆出率減少、心電図QT延長、心不全
その他	疲労（48.2％）	食欲減退	体重減少、筋骨格痛、低カリウム血症、鼻出血、発熱、ドライアイ、末梢性浮腫、脱水、霧視、血中クレアチニン増加