パーサビブ静注透析用シリンジ2.5mg、他

• パーサビブ静注透析用2.5mg
  パーサビブ静注透析用5mg
  パーサビブ静注透析用10mg

効能・効果

• 血液透析下の二次性副甲状腺機能亢進症

用法・用量

• 通常、成人には、エテルカルセチドとして1回5mgを開始用量とし、週3回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入する。
  以後は、患者の副甲状腺ホルモン（PTH）及び血清カルシウム濃度の十分な観察のもと、1回2.5～15mgの範囲内で適宜用量を調整し、週3回、透析終了時の返血時に投与する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　低カルシウム血症の患者

低カルシウム血症を悪化させるおそれがある。［7.2、8.1、11.1.1、11.1.3参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。なお、動物実験（ラット及びウサギ）において、それぞれ4.5及び2.25mg/kg/日（臨床最大用量15mg、週3回投与での曝露量のそれぞれ約2.2及び5.9倍に相当する）を器官形成期に静脈内急速投与した結果、母動物に対する影響（血清カルシウム低下、振戦、体重及び摂餌量の減少）により胎児体重の低値が認められたが、催奇形性は認められなかった。動物実験（ラット）において、1.5及び3mg/kg/日（臨床曝露量にほぼ相当する）を着床から離乳時まで静脈内急速投与した結果、母動物に対する影響により、生産児数及びその生存率のわずかな低値や授乳期間中の出生児の一過性の体重増加抑制が認められ、妊娠期間のわずかな延長も認められた。また、動物実験（ラット）で胎盤を通過することが報告されている。

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

高齢者では慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤投与中は定期的に血清カルシウム濃度を測定し、低カルシウム血症が発現しないよう十分注意すること。［9.1.1参照］低カルシウム血症の発現あるいは発現のおそれがある場合には、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与、本剤の減量等の処置を考慮すること。［7.2参照］また、本剤投与中にカルシウム剤やビタミンD製剤の投与を中止した際には、低カルシウム血症の発現に注意すること。［11.1.1、11.1.3参照］

8.2　本剤は静脈内に投与するペプチド製剤であることから、過敏症反応を発現させる可能性があるため、本剤投与終了後は患者の状態を十分に観察すること。

8.3　本剤の開始時及び用量調整時は頻回に患者の症状を観察し、副作用の発現などに注意すること。

14.適用上の注意

14.1　他剤との混注を行わないこと。

14.2　本剤を使用する際は、注射筒先端のキャップを外すこと。

14.3　本剤は透析回路静脈側に注入し、皮下、筋肉内には投与しないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤は血中カルシウムの低下作用を有するので、血清カルシウム濃度が低値でないこと（目安として8.4mg/dL以上）を確認して投与を開始すること。

7.2

血清カルシウム濃度は、本剤の開始時及び用量調整時は週1回測定し、維持期には2週に1回以上測定すること。血清カルシウム濃度が8.4mg/dL未満に低下した場合は、下表のように対応すること。なお、血清カルシウム濃度の検査は、本剤の薬効及び安全性を適正に判断するために投与前に実施することが望ましい。［8.1、9.1、11.1.1、11.1.3参照］

血清カルシウム濃度 対応 処置 検査 増量・再開 8.4mg/dL未満 原則として本剤の増量を行わず、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与、本剤の減量等の処置を考慮すること。 血清カルシウム濃度を週1回以上測定し、心電図検査を実施することが望ましい。 増量する場合には、目安として8.4mg/dL以上に回復したことを確認後、増量すること。 7.5mg/dL未満 直ちに本剤の休薬を行うこと。 再開する場合には、目安として8.4mg/dL以上に回復したことを確認後、休薬前の用量か、それ以下の用量から再開すること。

低アルブミン血症（血清アルブミン濃度が4.0g/dL未満）がある場合には、補正カルシウム濃度^※を指標に用いることが望ましい。

※補正カルシウム濃度（mg/dL）＝血清カルシウム濃度（mg/dL）－血清アルブミン濃度（g/dL）＋4.0

7.3　増量する場合には増量幅を5mgとし、4週間以上の間隔をあけて行うこと。ただし、血清カルシウム濃度やPTHが管理目標値を下回らないように、2.5mgの増量も考慮すること。

7.4　PTHが管理目標値の範囲に維持されるように、定期的にPTHを測定すること。PTHの測定は本剤の開始時及び用量調整時（目安として投与開始から3ヵ月程度）は月2回とし、PTHがほぼ安定したことを確認した後は月1回とすることが望ましい。PTHが管理目標値を下回った場合、減量又は休薬を考慮すること。なお、PTHの測定は、本剤の薬効及び安全性を適正に判断するために投与前に実施することが望ましい。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人の血液透析下の慢性腎臓病患者に本剤5、10及び20mgを透析終了後に単回静脈内投与したときの血漿中エテルカルセチド濃度推移及びAUCは以下の通りであった。血漿中エテルカルセチド濃度は投与直後から速やかに低下したが、投与後24時間から次回透析まで概ね一定の濃度で推移した。投与後65時間から69時間まで血液透析を実施した結果、透析直後の血漿中エテルカルセチド濃度は透析直前の35～38％であった。本剤のAUCは用量に比例して増加した。

用量（mg） 5mg 10mg 20mg AUC（ng・hr/mL） 1110±360 2550±110 5460±680

n＝4、平均値±標準偏差

16.1.2　反復投与

日本人の血液透析下の慢性腎臓病患者に本剤5mgを透析終了時の返血時に透析回路静脈側から週3回反復投与したときの透析直前の血漿中エテルカルセチド濃度推移は以下の通りであった。

16.3　分布

16.3.1　慢性腎臓病患者の血漿中における本剤の非共有結合による蛋白結合率は41％、血液／血漿中濃度比は0.69であった（in vitro）。

16.3.2　本剤はジスルフィド交換反応により蛋白等と共有結合複合体を形成する。本剤のジスルフィド交換反応は可逆的であった（in vitro）。

16.3.3　血液透析下の慢性腎臓病患者に［¹⁴C］エテルカルセチドを静脈内投与したとき、血漿中総放射能の73％が蛋白との複合体として存在した（参考：外国人でのデータ）。

16.4　代謝

16.4.1　本剤はCYPによる代謝を受けなかった（in vitro）。

16.4.2　本剤はCYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3Aを阻害せず、CYP1A2、2B6及び3A4を誘導しなかった（in vitro）。

16.5　排泄

16.5.1　本剤は主に透析により生体内から消失し、血液透析下の慢性腎臓病患者に［¹⁴C］エテルカルセチドを静脈内投与したとき、175日以内に投与放射能の約60％が透析液中に排泄された。投与放射能の糞中及び尿中への排泄はいずれも5％未満であった（参考：外国人でのデータ）。

16.5.2　本剤はP-糖蛋白、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、PEPT1及びPEPT2の基質ではなく、P-糖蛋白、BCRP、BSEP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3及びOCT2に阻害作用も示さなかった（in vitro）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
デノスマブ ビスホスホネート系薬剤 ミノドロン酸水和物 アレンドロン酸ナトリウム水和物 リセドロン酸ナトリウム水和物 イバンドロン酸ナトリウム水和物　等 選択的エストロゲン受容体モジュレーター ラロキシフェン塩酸塩 バゼドキシフェン酢酸塩 カルシトニン 副腎皮質ホルモン プレドニゾロン デキサメタゾン　等	血清カルシウム濃度が低下するおそれがある。	本剤の血中カルシウム低下作用が増強される可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

11.1.1　低カルシウム血症、血中カルシウム減少

低カルシウム血症（1.0％）、血中カルシウム減少（14.7％）に基づくと考えられる症状（心不全の増悪、QT延長、しびれ、筋痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下及び痙攣等）があらわれた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与を考慮すること。［7.2、8.1、9.1.1、11.1.3参照］

11.1.2　心不全の増悪（頻度不明）

11.1.3　QT延長（頻度不明）［7.2、8.1、9.1.1、11.1.1参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

	1～3％未満	1％未満	頻度不明
心臓障害		心房細動、右脚ブロック、心室性期外収縮、心筋梗塞、上室性期外収縮、頻脈性不整脈
眼障害		眼瞼炎
胃腸障害	嘔吐、下痢	腹部不快感、便秘、腸炎、胃食道逆流性疾患、悪心、口内炎、心窩部不快感、痔出血、口の感覚鈍麻、軟便
全身障害		胸痛、倦怠感、突然死
感染症		単純ヘルペス
代謝及び栄養障害		食欲減退
筋骨格系及び結合組織障害		側腹部痛、筋痙縮、脊椎すべり症	筋肉痛
神経系障害	味覚異常	ジスキネジア、手根管症候群、視神経炎	頭痛、感覚異常
呼吸器、胸郭及び縦隔障害		鼻出血
皮膚及び皮下組織障害		発疹、斑状皮疹、蕁麻疹	そう痒症
血管障害		大動脈解離	低血圧
臨床検査		心電図ST部分下降、尿量減少	高カリウム血症、低リン酸血症