イスツリサ錠1mg、他

効能・効果

• クッシング症候群（外科的処置で効果が不十分又は施行が困難な場合）

用法・用量

• 通常、成人にはオシロドロスタットとして1回1mgを1日2回経口投与から開始するが、開始用量は患者の状態に応じて適宜減量する。その後は、患者の状態に応じて適宜増減するが、最高用量は1回30mgを1日2回とする。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　副腎皮質機能不全の患者［急性副腎不全をきたすことがある。］

• 2.3　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　QT延長を起こしやすい患者（先天性QT延長症候群、うっ血性心不全、徐脈性不整脈、電解質異常の患者等）

定期的に心電図検査を行うこと。QT延長を起こすおそれがある。
低カリウム血症又は低マグネシウム血症の患者に本剤を投与する場合には、投与開始前に必ず電解質の補正を行い、投与中は定期的に血液検査を行うこと。［8.3、11.1.2、17.3.1参照］

9.1.2　高血圧のある患者

投与中は十分な血圧のコントロールを行うこと。血圧が上昇するおそれがある。［8.4参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度（Child-Pugh分類クラスC）の肝機能障害患者

1回1mgを2日に1回を目安に投与を開始すること。用量を漸増する場合は、血中・尿中コルチゾール値等を頻回に測定する等、患者の状態を十分に観察し、1回1mgを1日1回、1回1mgを1日2回に増量する等、段階的に行うことが望ましい。その後も患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、重度の肝機能障害患者は有効性及び安全性を指標とした臨床試験では除外されている。［7.3、16.6.2参照］

9.3.2　中等度（Child-Pugh分類クラスB）の肝機能障害患者

1回1mgを1日1回を目安に投与を開始すること。用量を漸増する場合は、血中・尿中コルチゾール値等を頻回に測定する等、患者の状態を十分に観察し、1回1mgを1日2回に増量する等、段階的に行うことが望ましい。その後も患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、中等度の肝機能障害患者は有効性及び安全性を指標とした臨床試験では除外されている。［7.3、16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与中止後1週間は適切な避妊を行うよう指導すること。また、必要に応じて本剤投与開始前に妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認すること。動物実験（ラット）において、雌で発情周期の異常、交配までの所要日数の延長、交配率及び受胎率の低下、並びに黄体数、着床数及び生存胚数の減少が認められている。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）では、ラット及びウサギの臨床最高用量における曝露量のそれぞれ43倍及び約4.3倍で胚・胎児死亡の増加、胎児体重の減少（ラット）、生存胎児数の減少、外表奇形（ラット）、内臓変異（ラット）及び骨格変異の増加を含む胚・胎児毒性及び催奇形性が認められている。別の動物実験（ラット）では、分娩異常、分娩遅延が認められている。［2.3参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。本剤のヒト乳汁中への移行については不明であるが、本薬の特性を踏まえると乳汁中に移行する可能性があり、本薬の薬理作用から児の副腎機能への影響が懸念される。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の投与中に副腎皮質機能が低下し、低コルチゾール血症があらわれることがあり、副腎皮質機能不全に至るおそれがある。定期的に血中・尿中コルチゾール値等を測定し、患者の状態を十分に観察すること。特に、ストレス等でコルチゾール需要が増加している状態のときは注意すること。コルチゾール値が基準値を下回った場合や急速に低下した場合、低コルチゾール血症が疑われる症状が認められた場合には、本剤の減量又は休薬や、副腎皮質ステロイド投与を含めて適切な処置を行うこと。また、低血圧、低ナトリウム血症、高カリウム血症及び低血糖の発現に注意すること。
本剤の投与を再開する場合は、コルチゾール値（24時間尿中遊離コルチゾール値、血中コルチゾール値等）が基準値下限を超え、症状が消失したことを確認した上で、投与中止時の用量より低用量とする等、慎重に投与を開始すること。［7.1、7.2、8.2、11.1.1参照］

8.2　患者に対し、低コルチゾール血症が疑われる症状（悪心、嘔吐、疲労、腹痛、食欲不振、めまい等）が認められた場合には、速やかに主治医に連絡するよう指導すること。［8.1、11.1.1参照］

8.3　QT延長があらわれることがあるので、投与開始前及び投与開始後1週間以内を目安に心電図検査を行うこと。また、増量時も含め、その後も必要に応じて心電図検査を行うこと。［9.1.1、10.2、11.1.2、17.3.1参照］

8.4　本剤の投与中にコルチゾール及びアルドステロン前駆体（11-デオキシコルチゾール、11-デオキシコルチコステロン）及びアンドロゲンの血中濃度が上昇し、低カリウム血症、浮腫、高血圧等があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。低カリウム血症の患者に本剤を投与する場合には、投与開始前に必ず電解質の補正を行うこと。本剤の投与中に低カリウム血症が生じた場合は、必要に応じてカリウム補充を行い、カリウム補充で改善がみられない場合は、本剤の減量又は休薬を含めて適切な処置を行うこと。［9.1.2参照］

8.5　副腎皮質刺激ホルモン産生下垂体腫瘍によるクッシング症候群（クッシング病）では、下垂体腫瘍が増大し、視野狭窄などの重篤な症状を生じるおそれがあるので、定期的に画像検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。腫瘍の増大が認められた場合は、他の治療法への切替え等の適切な処置を行うこと。

8.6　めまい、眠気等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

8.7　本剤は、クッシング症候群の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで投与すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　投与量は、血中・尿中コルチゾール値、臨床症状等により調整すること。投与開始後、用量を漸増する場合は1～2週間に1回を目安に増量し、増量幅は1回1～2mgを目安とする。副作用の発現や、コルチゾール値が基準値を下回った場合及び急速に低下した場合には、本剤の減量又は休薬を考慮し、適切な処置を行うこと。［8.1参照］

7.2　投与開始後、十分な臨床効果が継続されるまでは、1～2週間に1回を目安に血中・尿中コルチゾール値等を測定すること。その後も定期的に測定すること。［8.1参照］

7.3　中等度（Child-Pugh分類クラスB）の肝機能障害患者では、1回1mgを1日1回、重度（Child-Pugh分類クラスC）の肝機能障害患者では、1回1mgを2日に1回を目安に投与を開始し、投与タイミングは夕方とすることが望ましい。その後も患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。［9.3.1、9.3.2、16.6.2参照］

7.4　本剤の服用を忘れた場合は、次のあらかじめ定めた服用時に1回分の量を服用すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人（19例）にオシロドロスタット1及び2mgを単回経口投与したとき、投与1.5時間後（中央値）に最高血漿中濃度（Cmax）に到達した。消失半減期は約4.8時間であった。

オシロドロスタット1及び2mgを単回経口投与したときの血漿中濃度時間推移（平均値±標準偏差）

オシロドロスタット1及び2mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ 1mg（n＝12） 2mg（n＝7） Cmax（ng/mL） 4.84±0.96 11.51±3.13 Tmax（h）※ 1.50（1.00～4.00） 1.50（1.00～3.00） AUCinf（ng・h/mL） 27.88±7.64 66.89±14.95 T1/2（h） 4.79±1.04 4.82±0.60
平均値±標準偏差、※中央値（最小値～最大値）

16.1.2　反復投与

健康成人（10例）にオシロドロスタット1mgを1日2回13日間反復投与したとき、投与約1.5時間後（中央値）にCmaxに到達した。蓄積比の平均値は1.0であり、反復投与後の蓄積は認められなかった。

クッシング病患者を対象とした国際共同第III相試験において、本剤を1日2回経口投与したとき、投与24週時の本剤1回1、5、10及び30mg投与における最高血漿中濃度の範囲は、それぞれ0.36～7.36（20例）、5.94～43.30（22例）、14.70～98.80（20例）及び124.00～250.00（2例）ng/mLであった。

16.2　吸収

健康成人（20例）に本剤30mgを空腹時又は高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、AUC及びCmaxはそれぞれ11％及び21％減少し、臨床的に意味のある食事の影響は認められなかった。AUCの幾何平均値の比とその90％信頼区間は0.89［0.86，0.92］、Cmaxの幾何平均値の比とその90％信頼区間は0.79［0.74，0.84］であった。

16.3　分布

健康成人（5例）に¹⁴C標識したオシロドロスタット50mg^注）を単回経口投与したときの見かけの分布容積は約100Lであった（外国人のデータ）。また、蛋白結合率は36.7％であり、血漿に対する血液中の濃度比は0.85であった（in vitro）。

16.4　代謝

オシロドロスタットは主にCYP3A4、CYP2B6、CYP2D6による酸化的代謝と、UGT1A4、UGT2B7、UGT2B10によるグルクロン酸抱合により代謝される（in vitro）。健康成人（5例）に¹⁴C標識したオシロドロスタット50mg^注）を単回経口投与したとき、血漿中には、主な代謝物として二酸化代謝物が41.8～60.9％、グルクロン酸抱合体が7.6～10.7％、一酸化代謝物が3.8～8.8％認められた（外国人のデータ）。
また、オシロドロスタットはCYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4/5に対して、オシロドロスタットの二酸化代謝物はUGT1A1に対して阻害作用を示したことから、これらの酵素により代謝される他の薬剤の血中濃度に影響を与える可能性がある（in vitro）。［10.2参照］

16.5　排泄

健康成人（5例）に¹⁴C標識したオシロドロスタット50mg^注）を単回経口投与したとき、放射能の大部分は尿中に排泄され（投与量の90.6％）、糞中への排泄はわずか（投与量の1.58％）であった。尿中に排泄された未変化体は投与量の5.2％であり、主要な消失経路は代謝である（外国人のデータ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害者における薬物動態

健康成人（6例）、重度腎機能障害者（6例）及び末期腎不全患者（3例）に本剤30mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。健康成人に対する重度腎機能障害者及び末期腎不全患者における血漿中オシロドロスタットのCmaxの幾何平均値の比とその90％信頼区間は0.90［0.73，1.10］及び0.82［0.64，1.06］、AUClastの幾何平均値の比とその90％信頼区間は、0.96［0.75，1.24］及び0.99［0.73，1.35］であった（外国人のデータ）。

本剤30mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ 健康成人（n＝6） 重度腎機能障害者（n＝6） 末期腎不全患者（n＝3） Cmax（ng/mL） 207（28.6） 186（11.7） 171（9.2） AUClast（ng・h/mL） 1740（30.3） 1670（17.5） 1720（25.6）
幾何平均値（変動係数％）重度腎機能障害者（eGFR 15～29mL/min/1.73m2）末期腎不全患者（eGFR 15mL/min/1.73m2未満）

16.6.2　肝機能障害者における薬物動態

健康成人（9例）並びに軽度（8例）、中等度（8例）及び重度肝機能障害者（7例）に本剤30mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。健康成人に対する軽度、中等度及び重度肝機能障害者における血漿中オシロドロスタットのCmaxの幾何平均値の比とその90％信頼区間は、0.91［0.65，1.29］、0.85［0.60，1.20］、0.80［0.56，1.14］、AUClastの幾何平均値の比とその90％信頼区間は、0.87［0.57，1.33］、1.45［0.95，2.22］、2.64［1.70，4.09］であった（外国人のデータ）。［9.3参照］

本剤30mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ 健康成人（n＝9） 軽度肝機能障害者（n＝8） 中等度肝機能障害者（n＝8） 重度肝機能障害者（n＝7） Cmax（ng/mL） 206（18.9） 188（81.8） 174（28.7） 164（29.7） AUClast（ng・h/mL） 1470（28.0） 1280（103.6） 2140（42.9） 3880（28.0）
幾何平均値（変動係数％）軽度肝機能障害者（Child-Pughスコア：5～6）中等度肝機能障害者（Child-Pughスコア：7～9）重度肝機能障害者（Child-Pughスコア：10～15）

16.7　薬物相互作用

16.7.1　CYP基質

健康成人（20例）にオシロドロスタット50mg^注）と各CYP分子種の基質となるカクテルを単回併用投与したときの各CYP基質の薬物動態に及ぼす影響は、以下のとおりであった（外国人のデータ）。［10.2参照］

各CYP分子種の基質となる薬剤の薬物動態パラメータの比
併用薬 幾何平均値の比［90％信頼区間］ （オシロドロスタット併用投与時／基質となる薬剤単独投与時） Cmax（ng/mL） AUClast（ng・h/mL） カフェイン（CYP1A2の基質） 1.07［0.99，1.15］ 2.33［2.10，2.59］ オメプラゾール（CYP2C19の基質） 1.61［1.40，1.84］ 1.91［1.74，2.11］ デキストロメトルファン（CYP2D6の基質） 1.35［1.21，1.50］ 1.48［1.34，1.63］ ミダゾラム（CYP3A4/5の基質） 1.47［1.32，1.62］ 1.50［1.41，1.60］
併用投与時の解析対象は19例

16.7.2　経口避妊薬

健康成人女性（24例）に、本剤1回30mgを1日2回反復経口投与し、経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg及びレボノルゲストレル0.15mg）を単回併用投与したとき、各経口避妊薬のCmax及びAUClastの幾何平均値の比（併用投与時／経口避妊薬単独投与時）とその90％信頼区間は、エチニルエストラジオールで0.88［0.83，0.94］及び1.03［0.96，1.11］、レボノルゲストレルで0.86［0.74，1.00］及び1.02［0.92，1.13］であった（外国人のデータ）。

注）承認最高用量は1回30mgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール等 ［16.4参照］	本薬の血中濃度が低下し、作用が減弱するおそれがある。	これらの薬剤が本剤の代謝酵素であるCYP3A4、CYP2B6、UGT1A4等を誘導することにより、本剤の代謝が促進される。
複数の薬物代謝酵素（CYP3A4、CYP2B6、UGT1A4等）の阻害剤 ［16.4参照］	本薬の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。	本剤の代謝酵素であるCYP3A4、CYP2B6、UGT1A4等を阻害することにより、本剤の代謝が阻害される。
CYP1A2の基質となる薬剤 テオフィリン、チザニジン等 ［16.7.1参照］	これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。	本剤がこれらの薬剤の代謝酵素（CYP1A2）を阻害する。
CYP2C19の基質となる薬剤 オメプラゾール等 ［16.7.1参照］	これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。	本剤がこれらの薬剤の代謝酵素（CYP2C19）を阻害する。
QT延長を起こすことが知られている薬剤 抗不整脈剤 キニジン プロカインアミド アミオダロン ソタロール等 パシレオチドパモ酸塩等 ［8.3、11.1.2参照］	QT延長を起こす又は悪化させるおそれがあるため、観察を十分に行うこと。	いずれもQT延長の副作用を有するため。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　低コルチゾール血症（53.9％）

低コルチゾール血症があらわれることがあり、副腎皮質機能不全に至るおそれがある。コルチゾール値が基準値を下回った場合や急速に低下した場合、低コルチゾール血症が疑われる症状が認められた場合には、本剤の減量又は休薬を考慮し、必要に応じて副腎皮質ステロイド投与等の適切な処置を行うこと。副腎皮質機能不全が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.1、8.2参照］

11.1.2　QT延長（3.6％）

QT間隔が480msecを超えて延長した場合は、本剤の減量又は休薬を検討すること。［8.3、9.1.1、10.2、17.3.1参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	30％以上	5～30％未満	5％未満
代謝	－	低カリウム血症、食欲減退	－
神経系	－	浮動性めまい、頭痛	失神
循環器	－	－	頻脈
血管	－	低血圧	－
消化器	－	悪心、嘔吐、下痢	腹痛
皮膚	－	男性型多毛症、ざ瘡	発疹
臨床検査	－	血中コルチコトロピン増加、血中テストステロン増加	トランスアミナーゼ上昇、心電図QT延長
その他	疲労	浮腫、けん怠感	－