ビンゼレックス皮下注160mgシリンジ、他

効能・効果

• 既存治療で効果不十分な下記疾患

  • ○尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症
  • ○乾癬性関節炎
  • ○強直性脊椎炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎

用法・用量

• ＜尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症＞

  • 通常、成人にはビメキズマブ（遺伝子組換え）として、1回320mgを初回から16週までは4週間隔で皮下注射し、以降は8週間隔で皮下注射する。
    なお、患者の状態に応じて16週以降も4週間隔で皮下注射できる。

• ＜乾癬性関節炎＞

  • 通常、成人にはビメキズマブ（遺伝子組換え）として、1回160mgを4週間隔で皮下注射する。

• ＜強直性脊椎炎、X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎＞

  • 通常、成人にはビメキズマブ（遺伝子組換え）として、1回160mgを4週間隔で皮下注射する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある。］［1.2、8.1、9.1.1、11.1.1参照］

• 2.2　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある。］［1.1、8.2、9.1.2参照］

• 2.3　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

感染症が悪化するおそれがある。［1.1、1.2、2.1、8.1、11.1.1参照］

9.1.2　結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者［1.1、2.2、8.2参照］

(1)結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。

(2)結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。

・胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

・結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

・インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者

・結核患者との濃厚接触歴を有する患者

9.1.3　炎症性腸疾患の患者

観察を十分に行うこと。症状が悪化するおそれがある。本剤の投与において、炎症性腸疾患の発現及び増悪が報告されている。［11.1.3参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤はカニクイザルにおいて胎児への移行が報告されている。［16.3.1参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁への移行性については不明であるが、一般にヒトIgGは乳汁中へ移行することが知られている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤は、感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や増悪に注意すること。感染の徴候又は症状があらわれた場合には、速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること。［1.1、1.2、2.1、9.1.1、11.1.1参照］

8.2　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部X線検査に加えインターフェロンγ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部X線検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、結核を疑う症状（持続する咳、体重減少、発熱等）が発現した場合には速やかに担当医に連絡するよう患者を指導すること。なお、結核の活動性が確認された場合は結核の治療を優先し、本剤を投与しないこと。［1.1、2.2、9.1.2参照］

8.3　本剤投与中は、生ワクチン接種による感染症発現のリスクを否定できないため、生ワクチン接種は行わないこと。

8.4　臨床試験において皮膚及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること。［1.1、15.1.2参照］

8.5　他の生物製剤から変更する場合は感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。

8.6　自己投与は4週間隔投与の場合のみとすること。本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、適用後、感染症等本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。使用済みの注射器（注射針一体型）を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法に関する指導を行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤投与前の注意

14.1.1　本剤投与前に冷蔵庫から取り出し、箱のまま30分以上平らな面に置き、室温に戻しておくことが望ましい。その他の方法（電子レンジや温水等）で本剤を温めないこと。

14.1.2　本剤を振らないこと。

14.1.3　投与前に内容物を目視により確認すること。なお、内容物中に明らかな粒子や混濁が認められる場合には使用しないこと。

14.1.4　本剤を投与する準備ができるまでキャップを外さないこと。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　投与部位は、腹部、大腿部又は上腕部が望ましい。

14.2.2　皮膚が敏感な部位、あざ、発赤、硬結、瘢痕、皮膚線条がある部位、乾癬の部位には注射しないこと。

14.2.3　臍部から5cm以内に本剤を投与しないこと。

14.2.4　同一箇所への2本の注射は避け、投与毎に注射部位を変えること。

14.2.5　本剤は、1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤と他の生物製剤や経口ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。

7.2　本剤による治療反応は、通常投与開始から16週以内に得られる。16週以内に治療反応が得られない場合は本剤の治療計画の継続を慎重に再考すること。

5.効能又は効果に関連する注意

＜尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症＞

5.1　以下のいずれかを満たす患者に投与すること。［1.3参照］

・光線療法を含む既存の全身療法（生物製剤を除く）で十分な効果が得られず、皮疹が体表面積の10％以上に及ぶ患者。

・難治性の皮疹又は膿疱を有する患者。

＜乾癬性関節炎＞

5.2　既存の全身療法（従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬等）で十分な効果が得られない、難治性の関節症状を有する患者に投与すること。［1.3参照］

＜強直性脊椎炎＞

5.3　過去の治療において、既存治療薬（非ステロイド性抗炎症剤等）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。［1.3参照］

＜X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎＞

5.4　過去の治療において、既存治療薬（非ステロイド性抗炎症剤等）による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状及び炎症の客観的徴候が認められる場合に投与すること。［1.3参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康成人に本剤80mg^注）、160mg及び320mgを単回皮下投与した時の血漿中ビメキズマブ濃度時間推移及び薬物動態パラメータを図1及び表1に示す。血漿中ビメキズマブ濃度は投与量に比例して増加し、いずれの投与量においても4～6日で最高血漿中濃度に到達した後、20～22日の半減期で低下した。

図1　日本人健康成人に単回皮下投与時の血漿中ビメキズマブ濃度推移（幾何平均値±95％信頼区間）

表1　日本人健康成人に単回皮下投与時の血漿中ビメキズマブの薬物動態パラメータ
投与量（mg） Cmax（μg/mL） tmax（day） AUC0-t（μg・day/mL） AUC0-∞（μg・day/mL） t1/2（day） 80mg注） 9.294（17.6） 4.021（4.02-6.05） 327.9（27.4） 342.3（29.6） 22.17（20.3） 160mg 19.80（8.9） 6.038（4.03-6.20） 667.9（18.8） 679.4（19.0） 22.13（8.4） 320mg 41.33（16.0） 6.035（4.01-6.04） 1257（16.8） 1278（17.8） 19.94（24.8）
Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2：幾何平均値（変動係数［％］）、tmax：中央値（最小値－最大値）

注）承認された1回用量は160mg、320mgである。

16.1.2　反復投与

日本人尋常性乾癬患者、膿疱性乾癬患者及び乾癬性紅皮症患者に本剤320mgを4週毎に皮下投与した時及び16週目まで4週毎、それ以降8週毎に投与した時の血漿中ビメキズマブ濃度のトラフ値は表2のとおりであった。

表2　日本人尋常性乾癬患者、膿疱性乾癬患者及び乾癬性紅皮症患者に本剤を反復皮下投与した時の血漿中ビメキズマブ濃度トラフ値
尋常性乾癬 膿疱性乾癬 乾癬性紅皮症 本剤320mgの4週毎皮下投与 16週 20.016（63.8）［59］a） 15.983（53.2）［4］b） 13.617（52.5）［9］b） 48週もしくは52週 17.223（86.6）［52］a） 18.896（48.0）［4］b） 16.783（49.9）［6］b） 本剤320mgの16週目まで4週毎皮下投与、16週以降8週毎皮下投与 16週 19.536（52.4）［44］b） 17.640（53.4）［6］b） 18.800（－）［1］b） 48週 4.673（83.8）［39］b） 6.734（87.5）［5］b） 3.080（－）［1］b）
単位：μg/mL、幾何平均値（変動係数％）［例数］a）PS0009試験（日本人コホート）の16週及び52週時のデータb）PS0014試験（日本人コホート）の16週及び48週時のデータ

日本人乾癬性関節炎患者に本剤160mgを4週毎に皮下投与した時の血漿中ビメキズマブ濃度のトラフ値は表3のとおりであった。

表3　日本人乾癬性関節炎患者に本剤を反復皮下投与した時の血漿中ビメキズマブ濃度トラフ値
bDMARDの治療歴のない乾癬性関節炎 TNFα阻害剤不応の乾癬性関節炎 本剤160mgの4週毎皮下投与 16週 9.020（50.9）［13］a） 8.223（62.8）［8］b） 52週 9.146（55.9）［13］a） －
単位：μg/mL、幾何平均値（変動係数％）［例数］a）PA0010試験（日本人コホート）の16週及び52週時のデータb）PA0011試験（日本人コホート）の16週時のデータ

日本人強直性脊椎炎患者及びX線基準を満たさない日本人体軸性脊椎関節炎患者に本剤160mgを4週毎に皮下投与した時の血漿中ビメキズマブ濃度のトラフ値は表4のとおりであった。

表4　日本人強直性脊椎炎患者及びX線基準を満たさない日本人体軸性脊椎関節炎患者に本剤を反復皮下投与した時の血漿中ビメキズマブ濃度トラフ値
強直性脊椎炎 X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎 本剤160mgの4週毎皮下投与 16週 11.131（36.1）［8］a） 14.764（20.0）［6］b） 52週 10.768（58.4）［6］a） 17.668（20.4）［6］b）
単位：μg/mL、幾何平均値（変動係数％）［例数］a）AS0011試験（日本人コホート）の16週及び52週時のデータb）AS0010試験（日本人コホート）の16週及び52週時のデータ

16.1.3　母集団薬物動態解析

母集団薬物動態解析より健康成人における絶対的バイオアベイラビリティの平均は70.1％、尋常性乾癬患者における半減期の平均は23日、見かけのクリアランス及び分布容積の中央値（変動係数％）は0.337（32.7％）L/day及び11.2（30.5％）Lと推定された。本剤320mgの皮下投与において、体重が120kg以上の成人患者の平均血漿中ビメキズマブ濃度は、90kgの成人患者より少なくとも30％低いと推定された。

母集団薬物動態解析より、尋常性乾癬患者、乾癬性関節炎患者、強直性脊椎炎患者及びX線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者の間で、薬物動態特性は類似すると推定された。本解析から、ビメキズマブのクリアランスは、メトトレキサートの併用投与によって影響を受けないと推定された。

16.3　分布

16.3.1　胎盤通過性

カニクイザルにおいて、出生児の血漿中ビメキズマブ濃度は母動物と同程度で、胎盤を通過することが示唆された。［9.5参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　重篤な感染症（0.6％）

本剤は感染のリスクを増大させる可能性がある。投与中に重篤な感染症があらわれた場合や標準治療により改善が認められない場合は、患者の状態を十分に観察し、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと。［1.1、1.2、2.1、8.1、9.1.1参照］

11.1.2　好中球数減少（0.9％）

11.1.3　炎症性腸疾患（0.2％）［9.1.3参照］

11.1.4　重篤な過敏症反応（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1～5％未満	1％未満
感染症及び寄生虫症	口腔カンジダ症、上気道感染	毛包炎、白癬感染、単純ヘルペス感染（単純ヘルペス、口腔ヘルペス等）、耳感染	胃腸炎、中咽頭カンジダ症、結膜炎、食道カンジダ症
神経系障害			頭痛
皮膚及び皮下組織障害		皮膚炎及び湿疹（皮膚炎、接触皮膚炎、異汗性湿疹、湿疹、間擦疹、脂漏性皮膚炎等）	ざ瘡
一般・全身障害及び投与部位の状態		注射部位反応	疲労