プラミペキソール塩酸塩錠0.125mg「VTRS」、他

• プラミペキソール塩酸塩LA錠0.375mgMI「アメル」
  プラミペキソール塩酸塩LA錠1.5mgMI「アメル」
• プラミペキソール塩酸塩OD錠0.125mg「トーワ」
  プラミペキソール塩酸塩OD錠0.5mg「トーワ」

効能・効果

• ○パーキンソン病

• ○中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）

用法・用量

• ＜パーキンソン病＞

  • 通常、成人にはプラミペキソール塩酸塩水和物として1日量0.25mgからはじめ、2週目に1日量を0.5mgとし、以後経過を観察しながら、1週間毎に1日量として0.5mgずつ増量し、維持量（標準1日量1.5～4.5mg）を定める。1日量がプラミペキソール塩酸塩水和物として1.5mg未満の場合は2回に分割して朝夕食後に、1.5mg以上の場合は3回に分割して毎食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減ができるが、1日量は4.5mgを超えないこと。

• ＜中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）＞

  • 通常、成人にはプラミペキソール塩酸塩水和物として0.25mgを1日1回就寝2～3時間前に経口投与する。投与は1日0.125mgより開始し、症状に応じて1日0.75mgを超えない範囲で適宜増減するが、増量は1週間以上の間隔をあけて行うこと。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

• 2.2　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　幻覚、妄想等の精神症状又はそれらの既往歴のある患者

症状が増悪又は発現しやすくなることがある。［7.1、11.1.2参照］

9.1.2　重篤な心疾患又はそれらの既往歴のある患者

起立性低血圧等の副作用が発現しやすくなるおそれがある。［8.2参照］

9.1.3　低血圧症の患者

症状が悪化することがある。［7.1、8.2参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　腎機能障害のある患者

副作用が発現しやすくなるおそれがある。［7.2、7.3参照］

9.2.2　腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランスが50mL/min未満）

腎クリアランスの低下により本剤の消失半減期が延長するため、投与回数を調節し腎機能に注意しながら慎重に漸増すること。本剤は主に尿中に未変化体のまま排泄される。また、透析患者あるいは非常に高度な腎機能障害患者での十分な使用経験はないので、このような患者に対しては状態を観察しながら慎重に投与すること。［7.2、7.3参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物（ラット）を用いた生殖発生毒性試験で、以下のことが認められている。

・受胎能及び一般生殖能試験（Seg.I）（2.5mg/kg/日投与群）で、血清プロラクチン濃度の低下に基づく妊娠率の低下

・器官形成期投与試験（Seg.II）（1.5mg/kg/日投与群）で、血清プロラクチン濃度の低下に基づく生存胎児数の減少

・周産期及び授乳期投与試験（Seg.III）（0.5mg/kg以上/日投与群）で、血清プロラクチン濃度の低下に基づく出生児体重の低下［2.1参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトにおいてプロラクチン分泌を抑制することが報告されており、乳汁分泌を抑制する可能性がある。なお、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

9.8.1　患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。幻覚等の精神症状があらわれた場合には、減量又は投与を中止するとともに、必要に応じて抗精神病薬を使用するなどの適切な処置を行うこと。パーキンソン病患者を対象とした臨床試験において65歳以上の高齢者で非高齢者に比し、幻覚等の精神症状の発現率が高い傾向が認められている。

9.8.2　少量（1日1回0.125mg）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は主に尿中に未変化体のまま排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多い。［7.2、7.3、16.6.1参照］

8.重要な基本的注意

＜効能共通＞

8.1　突発的睡眠等により自動車事故を起こした例が報告されている。突発的睡眠を起こした症例の中には、傾眠や過度の眠気のような前兆を認めなかった例あるいは投与開始後1年以上経過した後に初めて発現した例も報告されている。患者には本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること。［1.、11.1.1参照］

8.2　特に投与初期には、めまい、立ちくらみ、ふらつき等の起立性低血圧に基づく症状が見られることがある。また、これらの症状が発現した場合には、症状の程度に応じて、減量又は投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。［7.1、9.1.2、9.1.3参照］

8.3　レボドパ又はドパミン受容体作動薬の投与により、病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されているので、このような症状が発現した場合には、減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。また、患者及び家族等にこのような衝動制御障害の症状について説明すること。

8.4　パーキンソン病患者において、本剤の減量、中止が必要な場合は、漸減すること。急激な減量又は中止により、悪性症候群を誘発することがある。また、ドパミン受容体作動薬の急激な減量又は中止により、薬剤離脱症候群（無感情、不安、うつ、疲労感、発汗、疼痛等の症状を特徴とする）があらわれることがある。なお、特発性レストレスレッグス症候群患者においては、パーキンソン病患者よりも用量が低いため、漸減しなくてもよい。［11.1.4参照］

＜中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）＞

8.5　本剤を含めたドパミン受容体作動薬の投与によりAugmentation（夜間の症状発現が2時間以上早まる、症状の増悪、他の四肢への症状拡大）が認められることがあるため、このような症状が認められた場合には、減量又は投与を中止するなどの適切な措置を講じること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

＜パーキンソン病＞

7.1　本剤の投与は、少量から開始し、幻覚等の精神症状、消化器症状、血圧等の観察を十分に行い、慎重に維持量（標準1日量1.5～4.5mg）まで増量すること。［8.2、9.1.1、9.1.3、11.1.2参照］

7.2　腎機能障害患者に対する投与法

次のような投与法を目安に投与回数を調節し腎機能に注意しながら慎重に漸増すること。なお、腎機能障害患者に対する最大1日量及び最大1回量は下表のとおりとする。［9.2.1、9.2.2、9.8.2、16.6.1参照］

クレアチニンクリアランス（mL/min） 投与法 初回1日投与量 最大1日量 クレアチニンクリアランス≧50 1日量として1.5mg未満：1日2回投与 0.125mg×2回 4.5mg （1.5mg×3回） 1日量として1.5mg以上：1日3回投与 50＞クレアチニンクリアランス≧20 1日2回投与 0.125mg×2回 2.25mg （1.125mg×2回） 20＞クレアチニンクリアランス 1日1回投与 0.125mg×1回 1.5mg （1.5mg×1回）

＜中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）＞

7.3　特発性レストレスレッグス症候群における1日最大投与量（0.75mg）は、パーキンソン病患者よりも低いため、クレアチニンクリアランスが20mL/min以上の腎機能障害患者では減量の必要はないが、透析中あるいはクレアチニンクリアランスが20mL/min未満の高度な腎機能障害患者における本剤の有効性及び安全性は確立していないため、これらの患者に対する本剤の投与については、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断すること。［9.2.1、9.2.2、9.8.2、16.6.1参照］

5.効能又は効果に関連する注意

レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）の診断は、国際レストレスレッグス症候群研究グループの診断基準及び重症度スケールに基づき慎重に実施し、基準を満たす場合にのみ投与すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人にプラミペキソール塩酸塩錠0.1、0.2、0.3mgを空腹時に単回経口投与したときの、血漿中未変化体の薬物動態パラメータを次表に示す。Cmax及びAUCは用量直線性を示した。

プラミペキソール塩酸塩水和物　単回投与時の薬物動態パラメータ値（空腹時投与）
薬物動態パラメータ 0.1mg 0.2mg 0.3mg Cmax（pg/mL） 294.6±46.3 583.2±69.9 766.3±88.8 tmax（h） 1.5±0.5 1.4±0.5 2.3±1.2 t1/2（h） 7.71±1.90 6.36±1.46 6.94±1.09 AUC0-∞（pg・h/mL） 3139.2±548.5 5642.5±681.6 9135.8±1422.2
（平均値±S.D.，n＝8）

16.1.2　反復投与

＜血漿中未変化体濃度推移＞

健康成人にプラミペキソール塩酸塩錠0.1mgを第1日目は1日1回、2日目は1日2回、3～6日目は1日3回、7日目は1回食後反復経口投与したとき、血漿中未変化体濃度は1日3回投与開始後3日で定常状態に達した。また、単回投与後の薬物動態パラメータから予測される以上の反復投与による蓄積性はなかった。

＜維持量に対する血漿中濃度＞

パーキンソン病患者に、プラミペキソール塩酸塩錠1.0～4.5mgを反復経口投与後の定常状態（維持量投与開始後4日目以降）において、血漿中濃度のトラフ値は投与量に対して直線的に増加することが示唆された。同一被験者における定常状態のトラフ値に大きな変化は認められず、プラミペキソール塩酸塩錠反復投与後の定常状態における蓄積は認められなかった。

16.1.3　生物学的利用率

健康成人におけるプラミペキソール塩酸塩錠の生物学的利用率は90～93％であった（外国人のデータ）。

16.1.4　生物学的同等性試験

＜プラミペキソール塩酸塩錠0.125mg「VTRS」＞

プラミペキソール塩酸塩錠0.125mg「VTRS」とビ・シフロール錠0.125mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（プラミペキソール塩酸塩水和物として0.125mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中プラミペキソール濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

血漿中プラミペキソールの薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUCt（pg・hr/mL） Cmax（pg/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） プラミペキソール塩酸塩錠0.125mg「VTRS」 3311.34±664.41 315.05±51.60 1.72±0.55 7.67±1.02 ビ・シフロール錠0.125mg 3308.18±583.50 317.40±39.13 1.66±0.63 7.95±1.39
（平均値±標準偏差、n＝19）

血漿中プラミペキソールの濃度推移

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.2　吸収

健康成人にプラミペキソール塩酸塩錠0.25mgを空腹時又は食後に単回経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態パラメータを比較した。その結果、薬物動態パラメータに有意な差は認められず、プラミペキソール塩酸塩錠の吸収に対する食事の影響は少ないものと考えられた（外国人のデータ）。なお、国内で実施された健康成人に対する単回投与（空腹時投与）及び反復投与の第1日目（食後投与）の薬物動態パラメータを比較した。その結果、tmaxは食後投与で3.1時間と空腹時投与（1.5時間）に比し延長する傾向が認められたが、Cmax、AUC及びt_1/2はいずれも類似しており、プラミペキソール塩酸塩錠の吸収に対する食事の影響は少ないものと考えられた。

16.3　分布

ヒト血清蛋白結合率は17～26％であった（in vitro）。

16.5　排泄

健康成人に¹⁴C-プラミペキソール塩酸塩水和物0.3mgを経口投与したとき、血漿中及び尿中には大部分が未変化体として存在する。また、投与後96時間までに87.6％が尿中に、1.6％が糞中に排泄された。プラミペキソール塩酸塩錠は尿中排泄が主排泄経路と考えられた（外国人のデータ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

健康成人、軽度（50≦クレアチニンクリアランス＜80mL/min）、中等度（30≦クレアチニンクリアランス＜50mL/min）及び高度（5≦クレアチニンクリアランス＜30mL/min）の腎機能障害患者並びに透析患者計26例を対象にプラミペキソール塩酸塩錠0.25mgを投与し、薬物動態を検討した。その結果、Cmax、tmax及びVd/Fに有意な差は認められなかったが、次表に示すとおりt_1/2は中等度及び高度の腎機能障害患者において、健康成人の約3倍に延長した。なお、透析されたプラミペキソール塩酸塩水和物は投与量の約9％であった（外国人のデータ）。［7.2、7.3、9.8.2参照］

プラミペキソール塩酸塩水和物0.25mg単回投与時の薬物動態パラメータ値（健康成人、腎機能障害患者）
投与対象 クレアチニンクリアランス（mL/min） 例数 AUC0-∞（ng・h/mL） t1/2（h） CLtot/F（mL/min） CLr（mL/min） 健康成人 ＞80 6 7.33±1.49 11.3±2.72 411±85.9 277±59.0 軽度腎機能障害患者 50～79 6 10.2±2.29 15.3±3.82 297±57.2 206±79.0注1） 中等度腎機能障害患者 30～49 5 16.4±5.45 36.3±18.8 192±52.5 105±43.9注2） 高度腎機能障害患者 5～29 3 22.6±3.48 38.4±12.7 131±22.2 32.8±15.6
（注1）n＝5、注2）n＝4、平均値±S.D.）

16.7　薬物相互作用

16.7.1　シメチジン、アマンタジン塩酸塩

健康成人12例を対象にプラミペキソール塩酸塩錠0.25mg及びシメチジン300mgを併用経口投与し、プラミペキソール塩酸塩錠の薬物動態に及ぼすシメチジンの影響を検討した。その結果、プラミペキソール塩酸塩錠単独投与に比し併用投与ではプラミペキソール塩酸塩錠の尿中未変化体総排泄量に有意な変化は認めなかったが、腎クリアランス（CLr）は30～39％有意に低下し、t_1/2は延長した。このことから、プラミペキソール塩酸塩錠も腎臓の有機カチオン輸送系を介して尿細管分泌されることが示唆された（外国人のデータ）。
また、パーキンソン病患者にプラミペキソール塩酸塩錠1.0～4.5mgを反復経口投与し、定常状態（維持量投与開始後4日目以降）における血漿中濃度（52例）から、探索的にポピュレーションファーマコキネティクス解析によりアマンタジン塩酸塩との併用（28例）による影響を検討した結果、プラミペキソール塩酸塩錠のクリアランスが低下することが確認された。［10.2参照］

16.8　その他

16.8.1　生物学的同等性試験

＜プラミペキソール塩酸塩錠0.5mg「VTRS」＞

プラミペキソール塩酸塩錠0.5mg「VTRS」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成18年11月24日薬食審査発第1124004号及び平成24年2月29日薬食審査発0229第10号）」に基づき、プラミペキソール塩酸塩錠0.125mg「VTRS」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
カチオン輸送系を介して腎排泄される薬剤 シメチジン、アマンタジン塩酸塩 ［16.7.1参照］	ジスキネジア、幻覚等の副作用が増強することがある。このような場合には、本剤を減量すること。	カチオン輸送系を介して腎排泄される薬剤との併用により、双方あるいはいずれかの薬剤の腎尿細管分泌が減少し、腎クリアランスが低下することがある。
鎮静剤 アルコール	作用が増強するおそれがある。	機序は明らかではないが、本剤との併用により作用増強の可能性が考えられる。
ドパミン拮抗剤 フェノチアジン系薬剤、ブチロフェノン系薬剤、メトクロプラミド、ドンペリドン	本剤の作用が減弱するおそれがある。	本剤はドパミン作動薬であり、併用により両薬剤の作用が拮抗するおそれがある。
抗パーキンソン剤 レボドパ、抗コリン剤、アマンタジン塩酸塩、ドロキシドパ	ジスキネジア、幻覚、錯乱等の副作用が増強することがある。	相互に作用が増強することがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　突発的睡眠（0.1～5％未満）

前兆のない突発的睡眠があらわれることがある。［1.、8.1参照］

11.1.2　幻覚（15.4％）、妄想（0.1～5％未満）、せん妄（0.1～5％未満）、激越（0.1～5％未満）、錯乱（頻度不明）

幻覚（主に幻視）、妄想、せん妄、激越、錯乱があらわれることがあるので、このような場合には、減量又は投与を中止するとともに、必要に応じて抗精神病薬を使用するなどの適切な処置を行うこと。［7.1、9.1.1参照］

11.1.3　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

11.1.4　悪性症候群（頻度不明）

パーキンソン病患者において、本剤の急激な減量又は中止により、悪性症候群があらわれることがある。観察を十分に行い、発熱、意識障害、無動無言、高度の筋硬直、不随意運動、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗、血清CKの上昇等があらわれた場合には悪性症候群の症状である可能性があるため、再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。［8.4参照］

11.1.5　横紋筋融解症（頻度不明）

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

11.1.6　肝機能障害（頻度不明）

AST、ALT、LDH、γ-GTP、総ビリルビン上昇等の肝機能障害があらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

＜効能共通＞

	5％以上	0.1～5％未満	0.1％未満	頻度不明
過敏症				過敏症状
皮膚		多汗、蕁麻疹、網状皮斑		発疹、そう痒症
筋・骨格系	CK上昇（7.5％）	背部痛、腰痛
中枢・末梢神経系	ジスキネジア（17.5％）、傾眠（16.8％）、めまい（12.5％）、頭痛（5.5％）	ジストニア、緊張亢進、舌麻痺、運動過多、ミオクローヌス、声が出にくい、異常感覚、知覚減退、パーキンソニズムの増悪	失神
自律神経系	口内乾燥（8.3％）	起立性低血圧、高血圧、唾液増加
感覚器		苦味、眼のちらつき、複視、羞明		霧視、視力低下
精神神経系	食欲不振（12.2％）、不眠（6.5％）	不安、神経過敏、気分高揚感、悪夢、早朝覚醒、ねぼけ様症状、異夢、徘徊		薬剤離脱症候群注）（無感情、不安、うつ、疲労感、発汗、疼痛等）、病的性欲亢進、性欲減退、暴食、病的賭博、不穏、過食（体重増加）、健忘、強迫性購買
消化管	悪心（29.9％）、消化不良（11.9％）、便秘（9.0％）、胃不快感（6.9％）、嘔吐（5.9％）	腹痛、胃潰瘍、胃炎、上腹部痛、口内炎、鼓腸放屁、イレウス		体重減少
肝臓		肝機能異常（AST上昇、ALT上昇、LDH上昇等）		γ-GTP上昇
内分泌		プロラクチン低下、成長ホルモン上昇
代謝		血糖値上昇
循環器		低血圧、動悸
泌尿器系		排尿頻回、尿蛋白陽性		尿閉
一般的全身障害		末梢性浮腫、胸痛、倦怠感、疲労感、脱力感、手がピリピリする、転倒、口渇
呼吸器		呼吸困難	肺炎、しゃっくり
生殖系				自発陰茎勃起

注）異常が認められた場合には、投与再開又は減量前の投与量に戻すなど、適切な処置を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

＜中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）＞

	5％未満
中枢・末梢神経系	レストレスレッグス症候群のaugmentation（2.3％）