ボックスゾゴ皮下注用0.4mg、他

効能・効果

• 骨端線閉鎖を伴わない軟骨無形成症

用法・用量

• 通常、ボソリチド（遺伝子組換え）として、2歳以上の患者には15μg/kgを、2歳未満の患者には30μg/kgを1日1回、皮下注射する。ただし、1回投与量は1mgを超えないこと。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　重篤な心疾患のある患者

臨床試験では除外されている。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

8.重要な基本的注意

8.1　一過性の血圧低下や血圧低下に伴う症状（めまい、吐き気、疲労、失神等）があらわれることがあるので、本剤投与時には適切な水分補給を行うよう患者に指導すること。

8.2　一過性の血圧低下があらわれることがあるので、高所での作業、自動車の運転等危険を伴う作業に従事する場合には注意させること。

8.3　本剤の自己注射にあたっては、以下の点に留意すること。

・投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。

・全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。

・注射方法の説明書を必ず読むよう指導すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　患者の体重及び年齢に基づいて、投与に必要なバイアル数を決定すること。［7.1、7.2参照］

14.1.2　バイアル及び添付溶解液を冷蔵庫で保存している場合は、調製前に室温に戻しておくこと。

14.1.3　各バイアルに添付された溶解液以外は使用しないこと。バイアルに添付の溶解液全量を加えた後、静かに円を描くように回して溶解すること（激しく振盪しないこと）。投与用シリンジで必要量を抜き取ること。

14.1.4　用時調製し、溶解後は直ちに使用すること。直ちに使用できない場合でも、溶解後、室温で3時間以内に使用すること。

14.1.5　溶解後に目視にてバイアル内を確認し、異物や変色が認められる場合は使用しないこと。溶解後、溶液は無色～黄色の液体となる。

14.1.6　各バイアルは1回限りの使用とし、残液は廃棄すること。

14.2　薬剤投与時の注意

皮下投与は、大腿部、腹部、臀部又は上腕部に行うこと。同一部位へ繰り返し注射することは避け、投与毎に注射部位を変えること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　2歳以上の患者には、下表を参考に投与量を決定し、投与すること。［14.1.1参照］

ボックスゾゴ皮下注用0.4mg ボックスゾゴ皮下注用0.56mg ボックスゾゴ皮下注用1.2mg 溶解後液量 0.5mL 0.7mL 0.6mL 溶解後濃度 0.8mg/mL 0.8mg/mL 2.0mg/mL 採取可能量 0.3mL 0.5mL 0.4mL 患者の体重（kg） 投与量（mL） 8-9 0.15 － － 10-11 0.20 － － 12-14 0.25 － － 15-17 0.30 － － 18-19 － 0.35 － 20-22 － 0.40 － 23-25 － 0.45 － 26-27 － 0.50 － 28-29 － － 0.20 30-36 － － 0.25 37-43 － － 0.30 44-49 － － 0.35 50-56 － － 0.40 57-63 － － 0.45a） ≧64 － － 0.50a）

a）2バイアルを使用して投与量を採取する。

7.2　2歳未満の患者には、下表を参考に投与量を決定し、投与すること。［14.1.1参照］

ボックスゾゴ皮下注用0.4mg ボックスゾゴ皮下注用0.56mg 溶解後液量 0.5mL 0.7mL 溶解後濃度 0.8mg/mL 0.8mg/mL 採取可能量 0.3mL 0.5mL 患者の体重（kg） 投与量（mL） 3 0.12 － 4 0.15 － 5 0.20 － 6-7 0.25 － 8 0.30 － 9 － 0.35 10-11 － 0.40 12 － 0.45 13 － 0.50

7.3　本剤は1日1回投与する薬剤であり、可能な限り同一時間帯に投与すること。

7.4　本剤の投与を忘れた場合は、次回投与までの期間が12時間以上であれば気づいた時点で投与し、その後はあらかじめ定めた時間帯に投与すること。次回投与までの期間が12時間未満であれば投与せず、次のあらかじめ定めた時間帯に投与すること。

5.効能又は効果に関連する注意

骨端線の閉鎖により成長の可能性がないことが確認された場合、本剤の投与を中止すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

外国人健康成人（14例）に本剤5、10又は15μg/kgを単回皮下投与したときの血漿中濃度推移及び本薬の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

血漿中薬物濃度の推移図

表1　外国人健康成人に本剤を単回皮下投与したときの血漿中薬物濃度推移
用量（μg/kg） 5 10 15 例数 5 5 4 Cmax（ng/mL） 2.30±1.07 6.75±4.08 8.83±2.88 AUC0-t（ng・min/mL） 90.0±15.3a） 607±562 687±424 tmax（min） 15［15，30］ 30［15，30］ 20［15，30］ t1/2（min） － 31.6，76.0b） 69.5±61.2c） CL/F（mL/min/kg） － 5.76，15.1b） 20.3±11.3c） Vz/F（mL/kg） － 632，688b） 1500±530c）
平均値±標準偏差、tmaxは中央値［範囲］、2例以下の場合は個々の値、－：未算出a）4例、b）2例、c）3例

16.1.2　反復投与

5歳以上18歳未満の軟骨無形成症患者（58例、日本人3例を含む）に本剤15μg/kgを1日1回反復皮下投与したときの本薬の薬物動態パラメータは表2のとおりであった。

表2　5歳以上18歳未満の軟骨無形成症患者に本剤15μg/kgを1日1回反復投与したときの薬物動態パラメータ
時点 1日目 52週時 例数 58 56 Cmax（ng/mL） 7.18±9.65 5.80±3.68 AUC0-t（ng・min/mL） 242±232 290±235 tmax（min） 15.0［5，35］ 15.0［5，60］ t1/2（min） 21.0±4.67a） 27.9±9.91b） CL/F（mL/min/kg） 104±98.8a） 79.4±53.0b） Vz/F（mL/kg） 2880±2450a） 2910±1660b）
平均値±標準偏差、tmaxは中央値［範囲］a）55例、b）48例

5歳未満の軟骨無形成症患者に本剤15又は30μg/kgを1日1回反復皮下投与したときの本薬の薬物動態パラメータは表3のとおりであった。

表3　5歳未満の軟骨無形成症患者に本剤15又は30μgを1日1回反復皮下投与したときの薬物動態パラメータ
年齢 2歳以上5歳未満 6カ月以上2歳未満 6カ月未満 用量（μg/kg） 15 15 30 30 30 30 時点 1日目 52週時 1日目 52週時 1日目 52週時 Cmax（ng/mL） 4.43±3.67 （18例） 5.64±2.74 （16例） 14.5±5.90 （7例） 12.9±6.26 （3例） 13.4±5.71 （11例） 13.5±6.77 （8例） AUC0-t（ng・min/mL） 132±97.3 （18例） 258±169 （16例） 547±279 （7例） 672±334 （3例） 323±129 （11例） 557±401 （8例） tmax（min） 15.0［4，30］ （18例） 15.0［7，31］ （16例） 14.0［4，30］ （7例） 14.0［13，16］ （3例） 5.0［5，14］ （11例） 15.5［6，17］ （8例） t1/2（min） 21.7±7.99 （16例） 29.0±9.12 （15例） 33.3±8.41 （7例） 40.1±15.2 （3例） 41.1±18.8 （8例） 24.3±6.58 （7例） CL/F（mL/min/kg） 134±59.8 （16例） 69±41.2 （15例） 65.9±31.6 （7例） 49.7±32 （3例） 95.9±34.0 （8例） 76.5±49.8 （7例） Vz/F（mL/kg） 4070±2310 （16例） 2660±1420 （15例） 3190±1790 （7例） 3040±2630 （3例） 5240±1890 （8例） 2620±1950 （7例）
平均値±標準偏差、tmaxは中央値［範囲］

16.4　代謝

本剤は、中性エンドペプチターゼによる分解に対して抵抗性があることが示された（in vitro試験）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
降圧剤 （カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、利尿薬、β遮断薬、等）	血圧低下があらわれる可能性がある。	本剤は血管拡張作用による降圧作用を有するため、併用による降圧作用が増強する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	10％未満
神経系障害		失神 失神寸前の状態 浮動性めまい
血管障害		低血圧
胃腸障害	嘔吐（26％）	悪心
全身障害及び投与部位の状態	注射部位反応（85％）	疲労
臨床検査	血中アルカリホスファターゼ増加