ザイティガ錠250mg、他

効能・効果

• ○去勢抵抗性前立腺癌

• ○内分泌療法未治療のハイリスクの予後因子を有する前立腺癌

用法・用量

• プレドニゾロンとの併用において、通常、成人にはアビラテロン酢酸エステルとして1日1回1,000mgを空腹時に経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　重度の肝機能障害患者（Child-PughスコアC）［9.3.1、16.6.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心血管疾患のある患者又はその既往歴のある患者

本剤の17α-hydroxylase/C_17,20-lyase（CYP17）阻害作用に伴う鉱質コルチコイド濃度の上昇により、高血圧、低カリウム血症及び体液貯留があらわれる可能性がある。［8.1参照］

9.1.2　低カリウム血症の患者又は合併症等により低カリウム血症を起こすおそれのある患者

低カリウム血症が発現、又は増悪するおそれがある。［8.1、10.2参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害患者（Child-PughスコアC）

投与しないこと。［2.2、16.6.1参照］

9.3.2　中等度の肝機能障害患者（Child-PughスコアB）

血漿中濃度が上昇するおそれがある。［16.6.1参照］

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

8.1　血圧の上昇、低カリウム血症、体液貯留があらわれることがあるので、下記の点に留意すること。［9.1.1、9.1.2、10.2、11.1.3参照］

8.1.1　本剤投与開始前に血清カリウム値等の血清電解質濃度を測定し、低カリウム血症が認められた場合には、血清カリウム値を補正した後に、本剤の投与を開始すること。定期的に血清カリウム値等の血清電解質濃度の測定を行うこと。

8.1.2　本剤投与中は定期的に血圧測定、血液検査、体重の測定等を行い、患者の状態を十分に観察すること。必要に応じて降圧剤の投与、カリウムの補給を行うなど、適切な処置を行うこと。

8.2　劇症肝炎があらわれることがあり、また、肝機能障害があらわれ、肝不全に至ることがあるので、本剤投与中は定期的（特に投与初期は頻回）に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［7.3、11.1.2参照］

8.3　本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤は食事の影響によりCmax及びAUCが上昇するため、食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けること。［16.2.2参照］

7.2　プレドニゾロンの投与に際しては、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、投与すること。［17.1.1-17.1.5参照］

7.3　本剤投与中に肝機能検査値の上昇が認められた場合は、以下の基準を参考に、休薬、減量又は中止すること。［8.2、11.1.2参照］

検査項目 用法・用量変更の目安 ALT、AST値＞施設正常値上限の5倍 又は ビリルビン値＞施設正常値上限の3倍 検査値が投与前値若しくはALT、AST値が施設正常値上限の2.5倍以下かつビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍以下に回復するまで休薬する。回復後は750mgに減量して投与を再開する。 肝機能検査値異常が再発した場合、検査値が投与前値若しくはALT、AST値が施設正常値上限の2.5倍以下かつビリルビン値が施設正常値上限の1.5倍以下に回復するまで休薬する。回復後は500mgに減量して投与を再開する。検査値が再度悪化した場合は投与を中止する。 ALT、AST値＞施設正常値上限の20倍 又は ビリルビン値＞施設正常値上限の10倍 投与を中止する。

7.4　外科的又は内科的去勢術と併用しない場合の有効性及び安全性は確立していない。

5.効能又は効果に関連する注意

ハイリスクの予後因子を有する患者の定義等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。［17.1.1-17.1.5参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人に本剤250mg、500mg及び1,000mg^注）を絶食下で単回経口投与したとき、アビラテロンの血漿中濃度は投与後1.5～2.0時間（中央値）に最高濃度に達し、14.2～16.6時間（平均値）の消失半減期で消失した。血漿中アビラテロンのCmax及びAUC_∞は、用量比を若干下回る増加を示した。

健康成人に本剤250mg～1,000mgを単回経口投与したときの血漿中アビラテロン濃度－時間推移（平均値＋標準偏差、n＝30）

健康成人に本剤250mg～1,000mgを単回経口投与したときの血漿中アビラテロンの薬物動態パラメータ［平均値（標準偏差）］
薬物動態パラメータ 250mg 500mg 1,000mg n 30 30 30 Cmax（ng/mL） 53.2（48.6） 90.5（75.0） 172.1（150.4） AUC∞（ng・h/mL） 294（290） 494（434） 822（616） tmax（h） 2.0［1.0-4.0］ 2.0［1.0-4.0］ 1.5［1.0-4.0］ t1/2（h） 14.2（5.1） 15.1（6.1） 16.6（6.9）
tmax：中央値［範囲］

16.1.2　反復投与

前立腺癌患者に、本剤250mg、500mg及び1,000mg^注）を食事の1時間以上前又は食事の2時間以上後に反復経口投与したとき、血漿中アビラテロン濃度は用量によらず、投与後7日目までに定常状態に達した。反復経口投与による累積率は用量によらず1.3～1.7であった。また、プレドニゾロン併用投与時の血漿中アビラテロンのCmax及びAUC₂₄は、用量によらず、本剤単剤投与時と大きく異ならなかった。

前立腺癌患者に本剤250mg～1,000mgを反復経口投与したときの血漿中アビラテロンの薬物動態パラメータ［平均値（標準偏差）］
投与量（mg） 250 500 1,000 1,000 投与時期 食事の1時間以上前又は食事の2時間以上後 食事の1時間以上前 食事の2時間以上後 n 9 6 6 6 Cmax（ng/mL） 1日目（本剤単独） 121.3（37.9） 385.7（181.5） 185.7（104.4） 788.8（343.2） 7日目（本剤単独） 183.6（69.8） 625.5（253.2） 205.4（97.2） 949.5（338.1） 15日目（プレドニゾロン併用） 168.8（83.0） 542.2（231.4） 166.4（70.9） 999.7（386.2） tmax（h） 1日目（本剤単独） 3.00［1.97-5.92］ 2.95［2.00-3.95］ 2.00［0.57-2.95］ 2.50［0.98-3.97］ 7日目（本剤単独） 2.97［1.77-3.05］ 1.99［1.98-5.98］ 2.00［1.03-4.05］ 2.46［1.98-3.25］ 15日目（プレドニゾロン併用） 2.08［0.97-10.30］ 2.46［1.97-3.22］ 1.98［0.95-2.95］ 2.97［1.95-4.02］ AUC24（ng・h/mL） 1日目（本剤単独） 516.0（114.4） 1,698.0（830.1） 869.7（523.9） 2,724.7（1109.8） 7日目（本剤単独） 708.8（164.7） 2,348.8（774.8） 1,137.6（524.4） 3,924.6（1137.2） 15日目（プレドニゾロン併用） 673.2（131.7） 2,235.8（1100.2） 964.8（375.1） 3,955.7（1260.0）
tmax：中央値［範囲］

16.2　吸収

16.2.1　生物学的同等性

アビラテロン酢酸エステル250mg^注）素錠とアビラテロン酢酸エステル250mg^注）及び500mg^注）フィルムコーティング（FC）錠は生物学的に同等であることが、健康成人102例を対象に実施した単回経口投与クロスオーバー試験により確認されている。（外国人データ）

健康成人にアビラテロン酢酸エステル250mg素錠4錠、250mgFC錠4錠又は500mgFC錠2錠（1,000mg）を空腹時単回経口投与したときの血漿中アビラテロンの薬物動態パラメータ［平均値（標準偏差）］及び生物学的同等性評価パラメータの幾何平均値の比（FC錠／素錠）
薬物動態パラメータ アビラテロン酢酸エステル 250mgFC錠／250mg素錠（90％信頼区間）（％） 500mgFC錠／250mg素錠（90％信頼区間）（％） 250mg素錠1,000mg 250mgFC錠1,000mg 500mgFC錠1,000mg n 100 100 101 99 99 Cmax（ng/mL） 107（76.2） 99.4（63.6） 112（73.6） 92.96（84.98-101.69） 102.77（93.95-112.43） AUClast（ng・h/mL） 629（468） 553（323） 632（415） 90.68（84.42-97.40） 100.77（93.82-108.24） tmax（h） 2.00［1.00-6.02］ 2.00［1.00-6.03］ 2.00［1.00-12.00］ － － t1/2（h） 16.3（4.3）※ 16.6（8.0）※ 16.5（4.3） － －
n：解析対象例数AUClast：最終定量可能時間までのAUCtmax：中央値［範囲］※n＝99

16.2.2　食事の影響

健康成人に本剤1,000mg^注）を食後（低脂肪食又は高脂肪食）に単回経口投与したとき、絶食時投与と比較して、血漿中アビラテロンのCmax及びAUC_∞は、それぞれ7倍及び5倍（低脂肪食）、17倍及び10倍（高脂肪食）増加した。（外国人データ）［7.1参照］

日本人及び外国人健康成人に本剤1,000mgを、食事1時間前（投与法B：投与4時間後に食事摂取）及び食事の2時間後（投与法C：投与2時間後に食事摂取、投与法D：投与4時間後に食事摂取）に単回経口投与したとき、空腹時投与（投与法A）と比較して、血漿中アビラテロンのCmax及びAUC_∞は、それぞれ2及び1.6倍、12及び7.5倍、10及び7倍増加した。［7.1参照］

16.3　分布

アビラテロンの血漿蛋白結合率は99.8％であった（in vitro、平衡透析法）。みかけの分布容積は4,150Lであった。

16.4　代謝

健康成人に¹⁴C-アビラテロン酢酸エステルを単回経口投与^注）したとき、アビラテロン酢酸エステルは速やかにアビラテロンに加水分解された。アビラテロンは主として肝臓で代謝され、血漿中総放射能の92％はアビラテロンの代謝物であった。血漿中の主要な代謝物は、アビラテロン硫酸抱合体及びN-オキシドアビラテロン硫酸抱合体であり、それぞれ血漿中総放射能の43％を占めた。（外国人データ）

16.5　排泄

健康成人に¹⁴C-アビラテロン酢酸エステルを単回経口投与^注）したとき、投与後264時間までに投与した放射能の88％が糞中に、5％が尿中に排泄された。糞中には、主にアビラテロン酢酸エステル及びアビラテロンとして排泄され、それぞれ投与量の55％及び22％を占めた。（外国人データ）

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害患者

軽度（Child-Pugh　スコア　A）及び中等度（Child-Pugh　スコア　B）の肝機能障害患者に、本剤1,000mgを単回経口投与したとき、血漿中アビラテロンのAUCは、肝機能正常被験者と比較してそれぞれ11％及び260％増加した。（外国人データ）［9.3.2参照］

肝機能正常被験者並びに軽度及び中等度肝機能障害患者に本剤1,000mgを単回経口投与したときの血漿中アビラテロンの薬物動態パラメータ［平均値（標準偏差）］
薬物動態パラメータ 肝機能正常被験者 軽度肝機能障害患者 中等度肝機能障害患者 n 8 8 8 tmax（h） 1.75［1.0-3.0］ 2.0［0.5-3.0］ 1.5［1.0-2.0］ Cmax（ng/mL） 85.7（46.6） 71.9（40.2） 297（258） AUClast（ng・h/mL） 321（166） 355（191） 1,530（1,350）
tmax：中央値［範囲］

重度（Child-Pughスコア　C）の肝機能障害患者に、アビラテロン酢酸エステル懸濁液125mg（錠剤62.5mgに相当）^注）を単回経口投与したとき、肝機能正常被験者［懸濁液2,000mg（錠剤1,000mgに相当）］^注）と比較して、用量で規格化した血漿中アビラテロンのAUC_∞は597％増加した。（外国人データ）［2.2、9.3.1参照］

16.6.2　腎機能障害患者

血液透析を受けている末期腎疾患を有する被験者に、本剤1,000mgを単回経口投与したとき、血漿中アビラテロンのCmax及びAUClastは腎機能正常被験者と比較して増加しなかった。（外国人データ）

16.7　薬物相互作用

16.7.1　デキストロメトルファン

転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）患者に本剤1,000mg（プレドニゾン併用）とCYP2D6の基質であるデキストロメトルファンを併用投与したとき、デキストロメトルファン単剤投与時と比較して、デキストロメトルファンのAUClastは200％増加した。また、デキストロメトルファンの活性代謝物であるデキストルファンのAUCは33％増加した。（外国人データ）［10.2参照］

16.7.2　リファンピシン

健康成人にCYP3A4の誘導作用を有するリファンピシンを6日間反復投与後、本剤1,000mgを単回経口投与したとき、アビラテロンのAUC_∞は55％減少した。（外国人データ）［10.2参照］

16.7.3　その他の薬剤

(1)テオフィリン

mCRPC患者に本剤1,000mg（プレドニゾン併用）とCYP1A2の基質であるテオフィリンを併用投与したとき、テオフィリンのCmax及びAUClastはテオフィリン単剤投与時と同様であった。（外国人データ）

(2)ケトコナゾール

健康成人にCYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾールを本剤1,000mgと併用投与したとき、アビラテロンのCmax及びAUClastは本剤単剤投与時と同様であった。（外国人データ）

(3)ピオグリタゾン

健康成人にCYP2C8の基質であるピオグリタゾンを本剤1,000mgと併用投与したとき、ピオグリタゾンのAUCは46％増加し、その活性代謝物であるM-III、M-IVのAUCはそれぞれ10％減少した。（外国人データ）［10.2参照］

16.7.4　In vitro

アビラテロン酢酸エステルはP-gpを阻害し、アビラテロン及びその主要代謝物は肝取り込みトランスポーターであるOATP1B1を阻害した。［10.参照］

注）承認用法・用量はプレドニゾロンとの併用において、本剤1,000mgを空腹時に1日1回経口投与

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP2D6基質 デキストロメトルファン プロパフェノン フレカイニド ハロペリドール等 ［16.7.1参照］	CYP2D6により代謝される薬剤と併用する場合は、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。	本剤のCYP2D6阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。
CYP3A4誘導剤 リファンピシン フェニトイン カルバマゼピン リファブチン フェノバルビタール等 ［16.7.2参照］	本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の有効性が減弱する可能性があるので、CYP3A4誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。	これらの薬剤のCYP3A4誘導作用により、本剤の代謝が促進される。
低カリウム血症を起こすおそれのある薬剤 ［8.1、9.1.2参照］	低カリウム血症が発現、又は増悪するおそれがある。	本剤及びこれらの薬剤は、低カリウム血症をおこすおそれがある。
ピオグリタゾン レパグリニド ［16.7.3参照］	ピオグリタゾン又はレパグリニドと併用する場合は、これらの薬剤の血中濃度が上昇し、低血糖が発現するおそれがあるため、患者の状態を十分に観察すること。	本剤のCYP2C8阻害作用により、これらの薬剤の代謝が阻害される。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　心障害

心不全（0.5％）等の重篤な心障害があらわれることがある。

11.1.2　劇症肝炎、肝不全、肝機能障害

劇症肝炎（頻度不明）があらわれることがある。また、AST増加（7.1％）、ALT増加（7.4％）、ビリルビン上昇（1.4％）等を伴う肝機能障害があらわれ、肝不全に至ることがある。［7.3、8.2参照］

11.1.3　低カリウム血症（14.0％）

痙攣、筋力低下等の症状を伴う低カリウム血症があらわれることがあり、QT延長、Torsade de Pointesを含む不整脈に至った例が報告されている。異常が認められた場合にはカリウムの補給や本剤の休薬等、適切な処置を行うこと。［8.1参照］

11.1.4　血小板減少（0.8％）

11.1.5　横紋筋融解症（頻度不明）

筋力低下、筋肉痛、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇に注意し、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	5％未満1％以上	1％未満	頻度不明
感染症		尿路感染
血液			リンパ球減少症、白血球減少	発熱性好中球減少症
内分泌			副腎不全
代謝・栄養		糖尿病、高脂血症	高アミラーゼ血症、脱水、低アルブミン血症
電解質			高カリウム血症、高マグネシウム血症
精神神経系		浮動性めまい、頭痛、味覚異常
眼			眼精疲労、羞明
循環器	高血圧		心房細動、頻脈、狭心症、不整脈、徐脈、右脚ブロック、心室性頻脈
呼吸器			胸膜炎	アレルギー性胞隔炎
消化器	悪心、便秘、下痢	嘔吐、消化不良	胃潰瘍、膵炎
肝臓		ALP増加	LDH増加
皮膚				皮疹
筋骨格			骨折、骨粗鬆症
腎臓・泌尿器		血尿
生殖器			精巣上体炎
全身	疲労、末梢性浮腫		浮腫、顔面浮腫、倦怠感
その他	ほてり	体重増加	血中尿酸減少、高比重リポ蛋白増加、膵管内乳頭粘液性腫瘍