フェトロージャ点滴静注用1g

効能・効果

• ＜適応菌種＞

  • セフィデロコルに感性の大腸菌、シトロバクター属、肺炎桿菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア・マルセスセンス、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、緑膿菌、バークホルデリア属、ステノトロホモナス・マルトフィリア、アシネトバクター属
    ただし、カルバペネム系抗菌薬に耐性を示す菌株に限る。

• ＜適応症＞

  • 各種感染症

用法・用量

• 通常、成人には、セフィデロコルとして1回2gを8時間ごとに3時間かけて点滴静注する。なお、腎機能に応じて適宜増減する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　他のβ-ラクタム系抗生物質に対し重篤な過敏症（アナフィラキシー等の重度の全身性アレルギー反応）の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　痙攣発作の既往歴あるいは中枢神経障害を有する患者

痙攣、意識障害等の中枢神経症状が起こるおそれがある。

9.1.2　β-ラクタム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者［8.3参照］

9.1.3　本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者［8.3参照］

9.1.4　経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者

観察を十分に行うこと。他の抗生物質でビタミンK欠乏症状があらわれたことが報告されている。

9.2　腎機能障害患者

本剤は腎排泄型の薬剤であり、高い血漿中濃度が持続するおそれがある。

9.2.1　腎機能障害（Ccr 60mL/min未満）のある患者

減量等を考慮すること。［7.1、16.5、16.6.1参照］

9.2.2　血液透析患者

3～4時間の血液透析によって約60％の血漿中セフィデロコルが除去された（外国人データ）。［7.1参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎盤への移行が報告されている。

9.6　授乳婦

授乳中の女性には、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

・高齢者では生理機能が低下していることが多く、副作用が発現しやすいため、腎機能等の患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

・他の抗生物質を投与した高齢者において、ビタミンK欠乏による出血傾向があらわれたとの報告がある。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の使用にあたっては、耐性菌の発現を防ぐため、次のことに注意すること。［1.参照］

・感染症の治療に十分な知識と経験を持つ医師又はその指導の下で行うこと。

・使用にあたっては、原則として感受性を確認し、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめること。

8.2　本剤の使用にあたっては、抗微生物薬適正使用の観点から、「抗微生物薬適正使用の手引き」を参照すること。

8.3　本剤によるショック、アナフィラキシーの発生を確実に予知できる方法がないので、次の措置をとること。

・事前に既往歴等について十分な問診を行うこと。なお、抗生物質等によるアレルギー歴は必ず確認すること。

・投与に際しては、必ずショック等に対する救急処置のとれる準備をしておくこと。

・投与開始から投与終了後まで、患者を安静の状態に保たせ、十分な観察を行うこと。特に、投与開始直後は注意深く観察すること。

8.4　カルバペネム耐性グラム陰性菌による感染症患者を対象とした臨床試験において、原因不明であるものの、本剤が投与されたアシネトバクター属による感染症患者で標準治療群より死亡率が高い傾向が認められた。本剤の使用にあたっては他の治療法も考慮のうえ、本剤を使用する場合は、患者の状態を慎重に観察すること。［17.1.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　調製方法

(1)本剤1瓶につき、生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液10mLを加え、穏やかに振盪し溶解液とする（最終容量約11.2mL）。この溶解液を直接投与しないこと。

(2)溶解後速やかに、下表を参考に必要量の溶解液を生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液100mLの点滴バッグに注入し、希釈する。余剰の溶解液は廃棄すること。

1回投与量 必要瓶数 瓶から分取する溶解液量 100mL点滴バッグに注入する溶解液総量 2g 2本 各瓶の全量（11.2mL） 22.4mL 1.5g 2本 1本目の全量（11.2mL）及び2本目の5.6mL 16.8mL 1g 1本 全量（11.2mL） 11.2mL 0.75g 1本 8.4mL 8.4mL

(3)調製後は室温下で5時間以内に投与を終了し、残液は廃棄すること。

(4)やむを得ず調製液の保存を必要とする場合は、遮光のうえ2～8℃で保存し、24時間以内に使用開始のうえ、室温下で5時間以内に投与を終了すること。

7.用法・用量に関連する注意

7.1　腎機能障害のある患者では、以下の基準を目安として用法・用量を調節すること。［9.2、16.6.1参照］

腎機能障害（Ccr 60mL/min未満）のある又は血液透析を受けている患者※
Ccr（mL/min）／血液透析患者 1回投与量 投与間隔 投与時間 30≦Ccr＜60 1.5g 8時間毎 3時間 15≦Ccr＜30 1g 8時間毎 3時間 Ccr＜15 0.75g 12時間毎 3時間 血液透析患者 0.75g 12時間毎 3時間
Ccr：クレアチニンクリアランス※：血液透析患者では、透析実施後できるだけ速やかに投与すること。

7.2　腎クリアランスが亢進した患者では、下表を目安として用法・用量を調節すること。

Ccr（mL/min） 1回投与量 投与間隔 投与時間 120≦Ccr 2g 6時間毎 3時間

7.3　本剤はグラム陽性菌、嫌気性菌に対して抗菌活性を示さないため、これらの菌種との重複感染が明らかである場合、これらの菌種に抗菌作用を有する抗菌薬と併用すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

健康成人6例に100mg^注、250mg^注、500mg^注、1g^注、2gを1時間^注かけて単回点滴静注したときの血漿中濃度を図16-1に、2gを単回又は8時間ごとに反復点滴静注したときの薬物動態パラメータを表16-1に示す。Cmax及びAUCは用量比例的に増大した。反復投与での体内動態は単回投与時とほとんど変わらず、蓄積性は認められなかった（外国人データを含む）。

図16-1　単回投与時の平均血漿中濃度推移（健康成人）

表16-1　薬物動態パラメータ
投与量（g） 点滴時間（hr） 例数 Cmax（μg/mL） AUC（μg・hr/mL） T1/2（hr） 単回投与 2 1注 6※1 156（7.9） 389.7（9.0） 2.74（10.2） 2 3 43※2 89.7（20.5） 386.1（17.2） 2.41（14.0） 反復投与（10日目） 2 1注 8※3 153（12.9） 366.5（14.0） 2.72（21.6）
※1：日本人データ※2：外国人データ※3：日本人6例及び外国人2例（測定法：LC/MS/MS）（幾何平均値［％幾何変動係数］）

16.3　分布

ヒト血漿蛋白結合率は、1～1000μg/mLの濃度範囲において40.8～60.4％であった（in vitro試験）。健康成人43例にセフィデロコル2gを3時間かけて単回点滴静注したときの終末相における分布容積の幾何平均（％幾何変動係数）は18.0L（18.1％）であった。

人工呼吸器を装着している肺炎患者7例に、セフィデロコル2g（又は腎機能に応じた用量）を8時間ごと、あるいは腎機能が亢進している患者では6時間ごとに3時間点滴静注したときの気道上皮被覆液中濃度は、点滴開始3時間後（点滴終了時）で3.10～20.7μg/mL、点滴開始5時間後（点滴終了2時間後）で7.19～15.9μg/mLであった。

16.4　代謝

健康成人男性6例に［¹⁴C］-セフィデロコル1g^注を1時間かけて^注単回点滴静注したとき、血漿中では主にセフィデロコル未変化体が検出された（総放射能AUCの92.3％）（外国人データ）。

16.5　排泄

健康成人男性6例に［¹⁴C］-セフィデロコル1g^注を1時間かけて^注単回点滴静注したとき、投与された放射能の98.6％及び2.8％がそれぞれ尿中及び糞中に排泄され、未変化体尿中排泄率は90.6％であった（外国人データ）。［9.2参照］

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害者

腎機能正常患者、軽度、中等度及び高度腎機能障害患者並びに血液透析を必要とする末期腎不全患者にセフィデロコル1g^注を1時間かけて^注単回点滴静注したとき、表16-2に示すとおり本薬のAUCは腎機能の程度に応じて増大した。持続的腎代替療法施行時の膜透過クリアランスは、in vitro透析実験においてろ過液又は透析液の流入速度に依存した。持続的腎代替療法施行中の患者において本薬の曝露量が低下する恐れがある。

表16-2　腎機能の程度に応じたAUC
腎機能の程度 （推算糸球体ろ過量） （mL/min/1.73m2） 例数 AUC0-inf（μg・hr/mL） 幾何平均値 腎機能正常被験者との比 ［90％信頼区間］ 腎機能正常被験者 8 213.4 ／ 軽度腎機能障害被験者 （60以上90未満） 8 218.7 1.025 ［0.817，1.287］ 中等度腎機能障害被験者 （30以上60未満） 7 312.3 1.464 ［1.157，1.852］ 重度腎機能障害被験者 （15以上30未満） 6 543.2 2.546 ［1.992，3.254］ 末期腎不全被験者 （血液透析後投与） 8 880.7 4.128 ［3.289，5.181］

16.6.2　腎クリアランス亢進患者

母集団薬物動態解析の結果を基に、国際共同第III相院内肺炎患者対象試験における腎クリアランス亢進患者（Ccr≧120mL/min）及び腎機能正常患者（90≦Ccr＜120mL/min）のセフィデロコルの全身クリアランス（CL）推定値を表16-3に示す。腎クリアランス亢進患者でCLの増大が認められた。

表16-3　腎クリアランス亢進患者及び腎機能正常患者におけるセフィデロコルの全身クリアランス
Ccr（mL/min） 例数 CL（L/hr）※1 120≦Ccr 19 6.46（38.0） 90≦Ccr＜120 27 4.48（66.0）
※1：ベイジアン推定による幾何平均値（％幾何変動係数）

16.7　薬物相互作用

16.7.1　トランスポーター阻害試験

セフィデロコルは、本剤の用法・用量で投与したときの濃度においてOAT1、OAT3、及びMATE2-Kを阻害した（in vitro試験）。

16.7.2　臨床試験

健康成人を対象に薬物相互作用を検討した。併用薬の薬物動態に及ぼすセフィデロコルの影響を表16-4に示す（外国人データ）。

表16-4　併用薬の薬物動態に及ぼすセフィデロコルの影響
併用薬 用法・用量 例数 （併用投与／単独投与） 併用薬の薬物動態パラメータの比［90％信頼区間］ （併用投与／単独投与） 併用薬 本剤 Cmax AUC0-inf フロセミド （OAT1及びOAT3基質） 20mg 単回 2gを8時間ごとに3時間点滴静注 12/12 1.00 ［0.71，1.42］ 0.92 ［0.73，1.16］※1 メトホルミン （OCT1、OCT2、MATE1及びMATE2-K基質） 1g 単回 12/13 1.09 ［0.92，1.28］ 1.03 ［0.93，1.15］ ロスバスタチン （BCRP、OATP1B1及びOATP1B3基質） 10mg 単回 12/12 1.28 ［1.12，1.46］ 1.21 ［1.08，1.35］※2 ミダゾラム （CYP3A基質） 5mg 単回 12/14 1.09 ［0.97，1.21］ 1.12 ［0.99，1.28］
※1：単独投与のAUC0-infは10例，併用投与のAUC0-infは11例※2：単独投与のAUC0-infは10例

注）承認された用法・用量は、「通常、成人には、セフィデロコルとして1回2gを8時間ごとに3時間かけて点滴静注する。なお、腎機能に応じて適宜増減する」である。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、呼吸困難、全身潮紅、蕁麻疹、血圧低下等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.3参照］

11.1.2　偽膜性大腸炎（1％未満）

偽膜性大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることがあるので、腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

11.1.3　肝機能障害（2.7％）

AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.4　痙攣、てんかん発作（いずれも頻度不明）

痙攣、てんかん発作等の中枢神経症状があらわれることがある。

11.1.5　好中球減少症（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上	1％未満	頻度不明
過敏症		発疹、そう痒
呼吸器			咳嗽
肝臓	ALT上昇、γ-GTP上昇	AST上昇、肝機能異常
腎臓			着色尿
消化器	下痢	悪心、嘔吐
菌交代症		カンジダ症
投与部位		疼痛・紅斑・静脈炎等の注射部位反応