アービタックス注射液100mg、他

効能・効果

• ○RAS遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌

• ○頭頸部癌

用法・用量

• 1週間間隔投与の場合

  • 通常、成人には、セツキシマブ（遺伝子組換え）として、初回は400mg/m²（体表面積）を2時間かけて、2回目以降は250mg/m²（体表面積）を1時間かけて1週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。

• 2週間間隔投与の場合

  • 通常、成人には、セツキシマブ（遺伝子組換え）として、500mg/m²（体表面積）を2時間かけて2週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　間質性肺疾患の既往歴のある患者

間質性肺疾患を増悪させるおそれがある。［11.1.3参照］

9.1.2　心疾患のある患者又はその既往歴のある患者

本剤による治療を開始するにあたっては、患者の冠動脈疾患、うっ血性心不全及び不整脈等の既往歴に注意すること。心疾患を増悪させるおそれがある。また、本剤と放射線療法を併用した頭頸部扁平上皮癌患者に対する海外臨床試験において、心肺停止及び突然死が報告されている。［11.1.4参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中、適切な避妊法を用いるように指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。サルの胚・胎児発生への影響に関する試験において、流産及び胎児死亡の発現頻度の上昇がみられた。［9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトIgG₁はヒト乳汁中に排出される。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の投与は、重度のinfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。2回目以降の本剤投与時に初めて重度のinfusion reactionを発現することもあるので、本剤投与中は毎回患者の状態に十分に注意すること。本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも1時間は観察期間（バイタルサインをモニターするなど）を設けること。［1.2、7.1、7.2、8.2、11.1.1参照］

8.2　抗ヒスタミン剤の前投薬を行った患者においても、重度のinfusion reactionが発現したとの報告があるので、患者の状態を十分に観察すること。［1.2、7.1、7.2、8.1、11.1.1参照］

8.3　低マグネシウム血症、低カリウム血症、低カルシウム血症が発現することが報告されている。また、心不全等の心臓障害の発現も報告されているので、治療開始前、治療中及び治療終了後は血清中電解質（マグネシウム、カリウム及びカルシウム）をモニタリングすること。［11.1.5参照］

8.4　本剤は、セルバンク調製工程においてウシ血清由来のリポたん白質を使用している。このウシ血清由来成分は、厳重な食餌管理下で飼育され、米国農務省により健康であると確認された米国産ウシ由来であり、伝達性海綿状脳症（TSE）回避のための欧州連合（EU）基準に適合している。ただし、本剤にはリポたん白質は含まれていない。他の医薬品と同様に、本剤の投与によりTSEがヒトに伝播したとの報告はない。このことから、本剤によるTSE伝播のリスクは極めて低いものと考えられるが、理論的リスクは完全には否定し得ないため、その旨を患者に説明することを考慮すること。［3.1参照］

8.5　重度の皮膚症状があらわれることがあるので、必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること。［7.3、11.1.2参照］

8.6　本剤の使用にあたっては、本剤と一般名が類似しているセツキシマブ　サロタロカンナトリウム（遺伝子組換え）との取り違えに注意すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤の投与時には必要量を注射筒で抜き取り、点滴バッグ等を用い日局生理食塩液で希釈してあるいは希釈せずに投与すること。

14.1.2　他の薬剤との混注はしないこと。

14.1.3　本剤は、振とうしないこと。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　投与終了後は、本剤と同じ投与速度でラインを日局生理食塩液にてフラッシュすること。

14.2.2　開封後は速やかに使用すること。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　本剤投与時にあらわれることがあるinfusion reactionを軽減させるため、本剤の投与前に抗ヒスタミン剤の前投薬を行うこと。さらに、本剤投与前に副腎皮質ホルモン剤を投与すると、infusion reactionが軽減されることがある。［1.2、7.2、8.1、8.2、11.1.1参照］

7.2　重度（Grade 3以上^注））のinfusion reactionが発現した場合には、本剤の投与を直ちに中止し、再投与しないこと。軽度～中等度（Grade 1-2^注））のinfusion reactionが発現した場合には、投与速度を減速し、その後の全ての投与においても減速した投与速度で投与すること。投与速度を減速した後に再度infusion reactionが発現した場合には、直ちに投与を中止し、再投与しないこと。［1.2、7.1、7.4、8.1、8.2、11.1.1参照］

7.3　重度（Grade 3以上^注））の皮膚症状が発現した場合には、次表に従い本剤の用量を調節すること。［8.5、11.1.2参照］

用量調節の目安
Grade 3以上注）の皮膚症状の発現回数 本剤の投与 投与延期後の状態 本剤の用量調節 初回発現時 投与延期 Grade 2注）以下に回復 A：200mg/m2で投与継続 B：250mg/m2で投与継続 C：500mg/m2で投与継続 回復せず 投与中止 2回目の発現時 投与延期 Grade 2注）以下に回復 A：150mg/m2で投与継続 B：200mg/m2で投与継続 C：400mg/m2で投与継続 回復せず 投与中止 3回目の発現時 投与延期 Grade 2注）以下に回復 A：投与中止 B：150mg/m2で投与継続 C：300mg/m2で投与継続 回復せず 投与中止 4回目の発現時 投与中止
A：1週間間隔投与で放射線療法との併用の場合、B：1週間間隔投与で放射線療法との併用以外の場合、C：2週間間隔投与の場合

注）GradeはNCI-CTCに準じる。

7.4　本剤の投与時には、10mg/分以下の投与速度で静脈内注射すること。［7.2参照］

＜RAS遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌＞

7.5　オキサリプラチン及びフッ化ピリミジン系薬剤を含む化学療法が無効となった患者に対するイリノテカン塩酸塩水和物との併用において、本剤の上乗せによる延命効果は検証されていない。［17.1.1-17.1.5参照］

7.6　本剤と放射線療法との併用における有効性及び安全性は確立していない。

＜頭頸部癌＞

7.7　本剤は、放射線療法又は他の抗悪性腫瘍剤と併用すること。［17.1.6-17.1.9参照］

7.8　2週間間隔投与の場合、放射線療法との併用における有効性及び安全性は確立していない。

5.効能又は効果に関連する注意

＜効能共通＞

5.1　術後補助療法としての本剤の有効性及び安全性は確立していない。

5.2　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

固形癌患者にセツキシマブを投与量100～500mg/m²で点滴静注^注1）した時の血清中濃度推移を図1に、また、薬物動態パラメータを表1に示す。最高血清中濃度（Cmax）の平均値は49～396.7μg/mL、また、血清中濃度曲線下面積（AUC）の平均値は3469～34817μg・h/mLで、投与量とCmax又はAUCとの間に線形性が認められた。消失相半減期（t_1/2）の平均値は53.9～111.4時間であった。クリアランス（CL）の平均値は0.014～0.029L/h/m²で、100～250mg/m²の用量範囲でCL値は投与量とともに減少し、250mg/m²以上ではCL値は安定していた。定常状態における分布容積（Vss）と投与量との間に明らかな傾向は認められなかった。

図1　固形癌患者にセツキシマブを投与量100～500mg/m²で点滴静注した時の血清中濃度推移

表1　固形癌患者にセツキシマブを投与量100～500mg/m2で点滴静注した時の薬物動態パラメータ
投与量 100mg/m2 （n＝6） 250mg/m2 （n＝6） 400mg/m2 （n＝6） 500mg/m2 （n＝6） 400/250mg/m2 （n＝6）c Cmax（μg/mL）a 49（8.5） 157（31.9） 287.2（37.9） 396.7（83.6） 297.8（30.5） AUC（INF）（μg・h/mL）a 3469（583） 12132（2300） 25823（6525） 34817（11498） 29213（6431） t1/2（hr）a 53.9（16.8） 74.3（12.3） 101（31） 111.4（19.2） 106（23.7） Tmax（hr）b 3.0（1.9，8.0） 2.5（2.0，3.0） 2.75（2.0，8.0） 2.5（2.0，6.0） 2.5（2.0，3.0） CL（L/h/m2）a 0.029（0.005） 0.021（0.004） 0.016（0.005） 0.017（0.009） 0.014（0.003） MRT（h）a 77.7（24.9） 115.5（14.9） 136.1（33.2） 147.3（36.6） 148.9（32.6） Vss（L/m2）a 2.22（0.47） 2.42（0.37） 2.14（0.38） 2.22（0.44） 2.08（0.4）
a：算術平均値（標準偏差）b：中央値（最小値，最大値）c：初回投与量400mg/m2で点滴静注した時の薬物動態パラメータ値を示す。

注1）本剤の承認された用法及び用量は、以下のとおりである。

1週間間隔投与の場合

通常、成人には、セツキシマブ（遺伝子組換え）として、初回は400mg/m²（体表面積）を2時間かけて、2回目以降は250mg/m²（体表面積）を1時間かけて1週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。

2週間間隔投与の場合

通常、成人には、セツキシマブ（遺伝子組換え）として、500mg/m²（体表面積）を2時間かけて2週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。

16.1.2　反復投与

固形癌患者を対象とし、400mg/m²の初回投与に続き、7日後から250mg/m²の週1回反復投与^注2）を行い、また、250、400及び500mg/m²の初回投与に続き、14日後から250mg/m²の週1回反復投与を行った結果、9週目の平均トラフ濃度（Cmin）は83～114μg/mLの範囲であった。

注2）本剤の承認された用法及び用量は、以下のとおりである。

1週間間隔投与の場合

通常、成人には、セツキシマブ（遺伝子組換え）として、初回は400mg/m²（体表面積）を2時間かけて、2回目以降は250mg/m²（体表面積）を1時間かけて1週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。

2週間間隔投与の場合

通常、成人には、セツキシマブ（遺伝子組換え）として、500mg/m²（体表面積）を2時間かけて2週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜減量する。

16.1.3　母集団薬物動態解析

母集団薬物動態解析を実施し、体表面積、年齢、性別、人種、肝機能及び腎機能の要因がセツキシマブの薬物動態に及ぼす影響を評価した。その結果、体表面積が1.3から2.3m²に増加するとCL値は1.8倍増加した。女性患者のCL値は男性患者より25％低かったが、臨床試験で安全性に男女差が観察されていないことから、性別に基づく用量調節の必要はないと考えられた。他の要因がセツキシマブの薬物動態に及ぼす影響は認められなかった（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

セツキシマブとイリノテカン塩酸塩水和物の併用投与試験を行った結果、両者の間に薬物動態学的相互作用は認められなかった（外国人データ）。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　重度のinfusion reaction（0.8％）

気管支痙攣、蕁麻疹、低血圧、意識消失又はショックを症状としたアナフィラキシー様症状があらわれることがある。infusion reactionを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分に観察すること。なお、本剤によるアナフィラキシーの発生機序の一つとして、本剤に含まれるGalactose-α-1,3-galactose（α-gal）に対するIgE抗体を介した機序が報告されている。赤肉（牛肉等）に対するアレルギー歴やマダニ咬傷歴のある患者では、α-galに対するIgE抗体が検出されることが報告されている。そのうち、牛肉に対するアレルギー歴のある患者で、本剤によるアナフィラキシーが認められたとの報告がある。［1.2、7.1、7.2、8.1、8.2参照］

11.1.2　重度の皮膚症状（18.8％）

主にざ瘡様皮疹、皮膚の乾燥及び亀裂、続発する炎症性及び感染性の症状（眼瞼炎、口唇炎、蜂巣炎、嚢胞）等があらわれることがある。重度の皮膚症状（主にざ瘡様皮疹）発現後に、切開排膿を要する膿瘍、壊死性筋膜炎や黄色ブドウ球菌敗血症等を合併した例が報告されている。重度の皮膚症状が認められた場合には、本剤の投与量を調節するとともに、続発する炎症性又は感染性の症状の発現に十分注意し、これらの症状に対する適切な治療を行うこと。［7.3、8.5参照］

11.1.3　間質性肺疾患（0.2％）

咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状や発熱が急激にあらわれた場合、あるいは胸部X線等の検査で異常が認められた場合など、間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤投与等の適切な処置を行うこと。［9.1.1参照］

11.1.4　心不全（頻度不明）［9.1.2参照］

11.1.5　低マグネシウム血症（8.2％）

QT延長、痙攣、しびれ、全身倦怠感等を伴う低マグネシウム血症があらわれることがある。なお、低マグネシウム血症に起因した、低カルシウム血症、低カリウム血症等の電解質異常を伴う場合には、特に症状が重篤化することがあるので注意すること。電解質異常が認められた場合には、必要に応じ電解質補充等の適切な処置を行うこと。［8.3参照］

11.1.6　重度の下痢（2.2％）

重度の下痢及び脱水があらわれることがあり、腎不全に至った症例も報告されている。これらの症状があらわれた場合には、止瀉薬（ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うこと。

11.1.7　血栓塞栓症（1.2％）

深部静脈血栓症、肺塞栓症等があらわれることがある。

11.1.8　感染症（4.4％）

肺炎、敗血症等の重度の感染症があらわれることがある。

発現頻度は国内外臨床試験（EMR62202-049、EMR62241-053、EMR62241-056、EMR62202-002、EMR62202-006及びEMR62202-013）計6試験の結果に基づき算出した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	0.5～10％未満	0.5％未満	頻度不明
全身症状	疲労、無力症	発熱、体重減少、粘膜の炎症、悪寒、疼痛（皮膚・筋肉等）、浮腫、倦怠感		PO2低下
消化器	悪心、口内炎	食欲不振、嘔吐、便秘、腹痛、消化不良	歯槽出血、吐血	下痢
血液／リンパ系		好中球減少症、白血球減少症、血小板減少症、リンパ球減少症、ヘモグロビン減少、好中球増加症、白血球増加症
心・血管系			心筋梗塞
代謝／栄養		低カルシウム血症、低アルブミン血症、低カリウム血症、脱水、低ナトリウム血症、低リン酸血症、総蛋白減少	血中アミラーゼ増加
肝臓		ALT上昇、AST上昇、Al-P上昇	血中ビリルビン増加
精神・神経系		頭痛、不眠症、末梢神経障害
呼吸器		鼻出血、呼吸困難、咳嗽	喀血
皮膚／皮膚付属器	発疹（45.0％）、ざ瘡／ざ瘡様皮膚炎（44.5％）、皮膚乾燥、爪囲炎、そう痒症、皮膚亀裂	爪の障害、脱毛症、皮膚毒性、手足症候群、多毛症、口唇炎、蕁麻疹、皮膚反応、毛髪障害	剥脱性皮膚炎	皮膚障害
眼注1）		結膜炎、眼瞼炎	角膜炎
その他		過敏症、尿蛋白	C-反応性蛋白増加、尿中ウロビリン陽性、血尿、尿中血陽性、卵巣嚢胞破裂	放射線性皮膚炎注2）、遅発性放射線障害注2）

発現頻度は国内外臨床試験（EMR62202-049、EMR62241-053、EMR62241-056、EMR62202-002、EMR62202-006及びEMR62202-013）計6試験の結果に基づき算出した。

注1）眼の異常があらわれた場合には、直ちに眼科的検査を行い、必要な処置を行うこと。

注2）放射線療法との併用時における発現頻度