レブロジル皮下注用25mg、他

効能・効果

• 骨髄異形成症候群に伴う貧血

用法・用量

• 通常、成人にはルスパテルセプト（遺伝子組換え）として1回1.0mg/kgを3週間間隔で皮下投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1回1.75mg/kgを超えないこと。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい。動物実験（ラット）でルスパテルセプトの胎児への移行が認められ、ラット及びウサギで臨床曝露量の約5.0倍（ラット）又は11.7倍（ウサギ）に相当する投与量で、胚・胎児発生への影響（吸収胚数及び着床後胚損失率の増加、同腹児数の減少及び骨格変異の発現頻度増加）が認められている。［9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、動物実験（ラット）で本剤の乳汁中移行が認められている（乳汁中濃度／血清中濃度比：0.06～0.17）。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤は、血液疾患の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される患者にのみ投与すること。

8.2　本剤投与中はヘモグロビン濃度を定期的に観察し、必要以上の造血作用があらわれないように十分注意すること。［7.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤1バイアルあたり25mg製剤の場合は0.68mL、75mg製剤の場合は1.6mLの注射用水で溶解し、50mg/mLの濃度とすること。

14.1.2　溶解方法

(1)注射用水をバイアルに注入後、バイアルを1分間静置する。溶解に使用した針及びシリンジは皮下投与に使用しない。

(2)バイアルを30秒間緩やかに回転させて、その後バイアルを立てた状態で30秒間静置する。粉末が完全に溶解するまで繰り返す。

(3)バイアルを反転させ、反転の状態で30秒間緩やかに回転させて、その後バイアルを立てた状態に戻し、30秒間静置する。同様の操作を更に7回繰り返し、バイアル側面に付着した粉末を完全に溶解する。バイアルは振とうせず、激しく撹拌しないこと。

(4)溶解液は無色～微黄色の澄明又は僅かに乳白光を呈する液である。溶解液に微粒子や変色がないか目視で確認すること。微粒子が認められた場合には使用しないこと。

(5)溶解後やむを得ず保存する場合は、常温又は2～8℃で保存し、常温で保存する場合は8時間以内、2～8℃で保存する場合は24時間以内に使用すること。2～8℃で保存する場合、投与の15～30分前に冷蔵庫から取り出し、室温に戻す。溶解液は凍結させないこと。

14.1.3　患者の体重から算出した必要量をバイアルからシリンジへ抜き取る。残液は廃棄すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　注射部位は上腕部、大腿部又は腹部を選び、同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。また、1回につき1.2mLを超えて投与する場合には、同程度の投与量に分けてシリンジに取り、部位を変えて投与すること。複数回に分けて投与する場合、投与毎に新しい注射針及びシリンジを使用すること。

14.2.2　他の薬剤と混合しないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　以下の基準を参考に、本剤を増量、休薬、減量又は中止すること。［8.2参照］

本剤の増量、休薬又は減量基準
基準 処置 同一用量を2回（6週間）以上連続投与した後に、十分なヘモグロビン濃度の上昇が認められない場合又は赤血球輸血から離脱できない場合 1用量レベル増量する。 赤血球輸血を受けていない状態で、ヘモグロビン濃度が11.5g/dL以上の場合 本剤を休薬する。 ヘモグロビン濃度が11g/dL以下になった場合、休薬前の用量で投与を再開する。 赤血球輸血を受けていない状態で、ヘモグロビン濃度が3週間以内に2g/dLを超える急激な上昇が認められた場合 1用量レベル減量する。 Grade3注）以上の副作用 Grade1又はベースラインに回復するまで休薬する。 回復後は1用量レベル減量して投与を再開する。
注）GradeはNCI-CTCAE v4.03に準じる。

本剤の用量レベル
用量レベル 投与量 レベル2 1.75mg/kg レベル1 1.33mg/kg レベル0 1.0mg/kg レベル－1 0.8mg/kg レベル－2 0.6mg/kg レベル－3 0.45mg/kg レベル－4 投与中止

7.2　本剤1.75mg/kgを3回（9週間）投与した時点を目安として、輸血量の減少やヘモグロビン濃度の上昇等の効果が認められない場合には、本剤の投与継続の要否を検討すること。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　IPSS-R^注）によるリスク分類のHigh及びVery Highに対する有効性及び安全性は確立していない。

注）Revised International Prognostic Scoring System（国際予後スコアリングシステム改訂版）

5.2　臨床試験に組み入れられた患者の病型、貧血の状態等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1-17.1.3参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人骨髄異形成症候群患者に、本剤1.0mg/kgを開始用量として3週間間隔で皮下投与したときの初回投与後の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータ（ノンコンパートメント解析）は以下のとおりであった。

日本人骨髄異形成症候群患者における初回の皮下投与後の血清中濃度推移（平均値±標準偏差）

a　デンス群（n＝9）の検体は、投与前、投与2日後、7日後、9日後、14日後及び21日後に採取した。また、スパース群（n＝10）の検体は、投与前、投与7日後、14日後及び21日後に採取した。

日本人骨髄異形成症候群患者における初回の皮下投与後の薬物動態パラメータ（ノンコンパートメント解析）
投与量（mg/kg） Cmaxa（μg/mL） Tmaxb（day） AUC21da,c（day・μg/mL） 1.0（n＝9） 5.713（29.27） 7.921（2.884-13.75） 94.28（29.31）
a　幾何平均値（変動係数％）b　中央値（最小値－最大値）c　投与開始から投与後21日までの濃度時間曲線下面積

16.1.2　反復投与

骨髄異形成症候群患者に、本剤0.125～1.75mg/kgを3週間間隔で皮下投与^注）したとき、ルスパテルセプトは0.125～1.75mg/kgの用量範囲で、線形の薬物動態を示した。また、血清中ルスパテルセプト濃度は3回投与後に定常状態に達し、ルスパテルセプトの累積係数は約1.5であった（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　その他

母集団薬物動態解析の結果、鉄キレート剤の併用は、ルスパテルセプトの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

注）本剤の承認された用法及び用量は「1回1.0mg/kgを3週間間隔で皮下投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、1回1.75mg/kgを超えないこと。」である。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	3％以上	1～3％未満	1％未満
消化器	悪心	下痢、嘔吐
神経系	頭痛	浮動性めまい	失神寸前の状態
筋骨格系		筋肉痛、骨痛	背部痛、関節痛
血液		好中球減少症、血小板減少症
肝臓		ALT増加、AST増加
腎臓			血中クレアチニン増加、急性腎障害
呼吸器		呼吸困難	労作性呼吸困難、肺塞栓症
循環器	高血圧		急性心筋梗塞
投与部位	注射部位反応（紅斑、疼痛、そう痒感、発疹、腫脹）
過敏症			顔面浮腫、眼瞼浮腫、眼窩周囲浮腫
その他	疲労	無力症、そう痒症、疼痛、高尿酸血症	末梢性浮腫