オビザー静注用500

効能・効果

• 後天性血友病A患者における出血抑制

用法・用量

• 本剤を添付の日本薬局方注射用水1mLで溶解し、緩徐に静脈内に注射する。
  18歳以上の患者には、初回投与量は体重1kg当たり200単位とする。その後は、出血の程度に応じて、血液凝固第VIII因子活性や患者の状態を確認しながら投与量と投与頻度を調節する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分又はハムスター細胞由来タンパク質に対してアナフィラキシーの既往歴のある患者［11.1.1参照］

• 2.2　インヒビター保有先天性血友病A患者［既往免疫反応を起こすおそれがある。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　本剤の成分又はハムスター由来タンパク質に対し過敏症の既往歴のある患者

9.1.2　血液凝固第VIII因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者

9.1.3　心血管疾患を合併する患者

血栓塞栓性事象を発現するリスクが上昇するおそれがある。［11.1.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の投与は、血友病治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで開始すること。

8.2　本剤の投与前後に患者の血中に本剤に対するインヒビターが存在又は発生するおそれがあり、本剤の効果が得られない可能性がある。また、ヒト血液凝固第VIII因子又は本剤に対するインヒビターの上昇に伴う既往免疫反応が報告されており、本剤の効果が減弱するおそれがある。本剤を投与しても血液凝固第VIII因子活性の上昇がみられない場合、又は十分な止血効果が得られない場合には本剤に対するインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、他の治療法への切替えを考慮するなど、適切な処置を行うこと。

8.3　本剤の投与開始前に本剤に対するインヒビター検査を実施することが望ましいが、患者の状態に基づき、検査結果がわかる前に投与を開始することもできる。また、本剤投与中に血液凝固第VIII因子活性を継続的にモニタリングすることは、投与継続の可否の判断に有用である。

8.4　バイパス止血製剤から本剤に切り替える場合〔活性型血液凝固第VII因子製剤投与後3時間以内、活性型プロトロンビン複合体（乾燥人血液凝固因子抗体迂回活性複合体）製剤投与後6時間以内、乾燥濃縮人血液凝固第X因子加活性化第VII因子製剤投与後8時間以内〕、本剤からバイパス止血製剤へ切り替える場合及び本剤とエミシズマブ（遺伝子組換え）を併用する場合は、血栓塞栓性事象があらわれる可能性が否定できないため血栓塞栓性事象の兆候を注意深く確認しながら投与すること。［11.1.2参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　他の製剤と混合しないこと。

14.1.2　溶解時に沈殿や白濁、変色が認められるものは使用しないこと。

14.1.3　溶解した液を注射器に移す場合、添付の専用溶解器（オビザー溶解器）を用いること。

14.1.4　薬剤の調製後は常温で保存し、3時間以内に使用すること。

14.2　薬剤投与時の注意

本剤全量を1～2mL/分の速度で投与すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　初回投与後、血液凝固第VIII因子活性や患者の状態を適宜モニタリングしながら、臨床判断に基づいて投与量、投与頻度及び投与期間を決定すること。

7.1.1　急性出血の治療においては、下表を参考にすること。

急性出血の治療においては、初回投与量は200U/kgとし、2回目以降の投与頻度は下表の目標血液凝固第VIII因子活性トラフ値を維持するように、臨床反応に基づき決定すること。

出血の程度に応じた目標血液凝固第VIII因子活性トラフ値及び投与頻度の目安
出血の程度 目標血液凝固第VIII因子活性トラフ値（％又はIU/dL） 投与頻度 軽度： 軽度の筋肉内出血（神経血管障害なし）及び関節内出血 ≧50 4～12時間ごと （適宜、血液凝固第VIII因子活性や患者の状態に基づいて決定する。） 中等度及び重度： 中等度から重度の筋肉内出血及び関節内出血、後腹膜出血、消化管出血、頭蓋内出血 ≧80

7.1.2　本剤による治療効果は多くの場合24時間以内に認められる。治療効果が認められた後は、出血がコントロールされるまで、血液凝固第VIII因子活性トラフ値が30～40％に維持される投与量及び投与頻度で本剤の投与を継続することができる。なお、投与期間は患者の状態に基づき判断すること。

7.1.3　本剤の投与量を調整する際、血液凝固第VIII因子活性の上限は200％を目安とし、1回投与量の上限は2時間ごと400U/kgを目安とすること。ただし、投与後の血液凝固第VIII因子活性及び患者の状態に基づき治療上の有益性を考慮した上で必要性を認める場合には、1回投与量の上限は4時間ごと800U/kgを目安とすること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　後天性血友病A患者を対象とした海外第II／III相試験において、本剤を非出血状態（組入れ時の出血エピソードが本剤により止血された後の状態）で静脈内投与した際の薬物動態パラメータを下表に示す（5例、投与量30-207U/kg）。

本剤の薬物動態パラメータ（ベースライン非補正）
患者 1 2 3 4 5 最終投与時の投与量（U） 5000 2934 7540 9720 10000 体重当たりの投与量（U/kg） 77 30 144 207 133 ベースライン（最終投与直前）のヒト血液凝固第VIII因子活性（％） 89 18 3 0 NA 薬物動態パラメータ（個別値） t1/2（h） 17 4.6 5.3 1.8 4.2 Tmax（h） 0.42 0.42 0.45 0.50 0.75 Amax（％） 213 100 74 53 178 AUC0-t（％・t） 3124 694 473 122 1583 AUC0-∞（％・t） 4988 712 492 135 1686 薬物動態パラメータの要約統計量（n＝5）〔平均値（標準偏差）〕 t1/2（h） 6.6（6.0） Tmax（h） 0.51（0.14） Amax（％） 124（69） AUC0-t（％・t） 1199（1204） AUC0-∞（％・t） 1603（1978）
凝固一段法により測定t1/2：終末相における消失半減期、Tmax：最高血漿中活性値到達時間、Amax：最高血漿中活性値、AUC0-t：0時間から測定最終時点までの血漿中活性値－時間曲線下面積、AUC0-∞：0時間から無限大時間までの血漿中活性値－時間曲線下面積、NA：未測定

16.1.2　ヒト血液凝固第VIII因子に対するインヒビターを保有する先天性血友病A患者及び後天性血友病A患者（計35例）から得られた血漿中血液凝固第VIII因子活性値（532ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行った。この母集団薬物動態解析の結果を基に、国内第II／III相試験及び海外第II／III相試験における後天性血友病A患者の薬物動態パラメータ推定値（本剤を出血状態で投与した際の初回投与から24時間以内の血漿中血液凝固第VIII因子活性値に基づく）を下表に示す。

本剤投与時の推定薬物動態パラメータ〔幾何平均値［幾何変動係数（％）］〕
パラメータ 日本人注1）（5例） 外国人注2）（23例） Cmax（IU/dL） 161（71.0） 227（38.8） AUC0-24（IU＊h/dL） 1590（93.2） 2370（66.7） Tmax（h） 1.50（509.7） 2.17（832.5） t1/2（h） 3.40（378.2） 3.29（202.2） CL/kg（L/h/kg） 0.414（2085.1） 0.327（383.8） Vc/kg（L/kg） 1.46（101.4） 1.12（46.8）
注1）投与量範囲127-665U/kg注2）投与量範囲94.1-365U/kg

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

血管浮腫、胸部圧迫感、呼吸困難、低血圧、喘鳴、じん麻疹、そう痒症等の症状が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。［2.1参照］

11.1.2　血栓塞栓症（頻度不明）

深部静脈血栓症等を起こすことがある。［8.4、9.1.3参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5～10％未満
免疫系障害	抗ブタ血液凝固第VIII因子抗体陽性