トルリシティ皮下注0.75mgアテオス、他

効能・効果

• 2型糖尿病

用法・用量

• 通常、成人には、デュラグルチド（遺伝子組換え）として、0.75mgを週に1回、皮下注射する。なお、患者の状態に応じて1.5mgを週に1回投与に増量できる。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない。］

• 2.3　重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　重症胃不全麻痺等の重度の胃腸障害のある患者

使用経験がなく、胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。

9.1.2　膵炎の既往歴のある患者［8.6、8.7、11.1.3参照］

9.1.3　低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態

・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全

・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態

・激しい筋肉運動

・過度のアルコール摂取

［8.4、11.1.1参照］

9.1.4　腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

腸閉塞を起こすおそれがある。［11.1.4参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。妊娠ラット又はウサギに本剤（ヒトに週1回本剤1.5mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の34又は10倍以上）を投与した場合、母動物の摂餌量の減少及び体重の低下に起因した胎児の発育遅延や骨格への影響が認められた。妊娠及び授乳期のラットに本剤（ヒトに週1回本剤1.5mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の13倍）を投与した場合、雌出生児に記憶障害が認められたが、新生児ラットに本剤（ヒトに週1回本剤1.5mgを皮下投与した場合の血漿中曝露量の71倍）を投与した場合、記憶障害は認められなかった。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の乳汁中への移行は不明である。

9.7　小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。［16.6.3参照］

8.重要な基本的注意

8.1　本剤はインスリンの代替薬ではない。本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること。類薬において、インスリン依存状態の患者で、インスリンからGLP-1受容体作動薬に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている。

8.2　投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3～4ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。

8.3　本剤は持続性製剤であり、本剤中止後も効果が持続する可能性があるため、血糖値の変動や副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること。［16.1参照］

8.4　本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.3、11.1.1参照］

8.5　低血糖があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。［11.1.1参照］

8.6　急性膵炎が発現することがあるので、急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。［9.1.2、11.1.3参照］

8.7　胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、慎重に対応すること。［9.1.2、11.1.3参照］

8.8　胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること。［11.1.6参照］

8.9　急激な血糖コントロールの改善に伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は増悪があらわれることがあるので、注意すること。

8.10　本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること。［15.2参照］

8.11　本剤の自己注射にあたっては、患者に十分な教育訓練を実施した後、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもと実施すること。また、器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。

8.12　本剤とDPP-4阻害剤はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。

14.適用上の注意

14.1　薬剤投与前の注意

注入器の破損又は異常がないこと、薬液が無色澄明で浮遊物がないことを確認すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　皮下注射は、腹部、大腿部又は上腕部に行う。同じ部位の中で注射する場合、毎回注射する場所を変更すること。

14.2.2　本剤は希釈せずに皮下投与すること。静脈内及び筋肉内に投与しないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤は週1回投与する薬剤であり、同一曜日に投与させること。

7.2　投与を忘れた場合は、次回投与までの期間が3日間（72時間）以上であれば、気づいた時点で直ちに投与し、その後はあらかじめ定めた曜日に投与すること。次回投与までの期間が3日間（72時間）未満であれば投与せず、次のあらかじめ定めた曜日に投与すること。なお、週1回投与の曜日を変更する必要がある場合は、前回投与から少なくとも3日間（72時間）以上間隔を空けること。

5.効能又は効果に関連する注意

本剤の適用は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

日本人2型糖尿病患者24例に本剤0.75mgを週1回反復皮下投与したとき、1回目及び5回目投与後の薬物動態を評価した。デュラグルチドの半減期（t_1/2）は4.5日（108時間）であり、投与5回目におけるAUC_0-168hrの累積係数は1.45であった。
薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示す。

本剤投与 N AUC0-168hr（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） tmax注1）（hr） t1/2注2）（hr） CL/F（L/hr） Vz/F（L） 1回目 24 5860（21） 46.3（22） 50.33（45.87-94.67） 108（71.3-145） 0.0764（22） 11.9（24） 5回目 24 8570注3）（21） 67.7（24） 48.00（22.67-96.48） 108注3）（71.7-167） 0.0875注3）（21） 13.6注3）（35）

CL/F：見かけのクリアランス、Vz/F：見かけの分布容積幾何平均値（変動係数％）注1）中央値（範囲）注2）幾何平均値（範囲）注3）N＝23

図1）日本人2型糖尿病患者に本剤0.75mgを週1回反復皮下投与したときの1回目及び5回目投与後の血漿中デュラグルチド濃度推移（平均値＋標準偏差）

日本人2型糖尿病患者7例に本剤1.5mgを週1回5週間反復皮下投与し、1回目及び5回目投与後の薬物動態を評価した。薬物動態パラメータを以下に示す。［8.3参照］

本剤投与 N AUC0-168hr（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） tmax注4）（hr） t1/2注5）（hr） CL/F（L/hr） Vz/F（L） 1回目 7 10900注6）（33） 87.8（39） 72.00（48.00-72.00） － － － 5回目 7 18000（31） 152（40） 48.00（48.00-72.00） 108（94.3-131） 0.0834（31） 15.0（38）

CL/F：見かけのクリアランス、Vz/F：見かけの分布容積幾何平均値（変動係数％）注4）中央値（範囲）注5）幾何平均値（範囲）注6）N＝6

16.2　吸収

健康成人45例に3つの異なる投与部位（腹部、上腕部及び大腿部）に本剤1.5mgを単回皮下投与したとき、腹部投与に対する相対的バイオアベイラビリティ［AUC_0-∞比（90％信頼区間）］は、上腕部で0.973（0.941、1.01）、大腿部で0.989（0.956、1.02）であった（外国人データ）。
健康成人に本剤0.75mg又は1.5mgを単回皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの推定値は65％及び47％であった（外国人データ）。

16.4　代謝

本剤は、一般的なタンパク異化経路によってアミノ酸に分解されると推定される。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

腎機能正常被験者（クレアチニンクリアランス＞80mL/min）16例、軽度腎機能障害患者（50＜クレアチニンクリアランス≦80mL/min）8例、中等度腎機能障害患者（30≦クレアチニンクリアランス≦50mL/min）8例、高度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス＜30mL/min）8例及び血液透析を受けている末期腎疾患患者（3ヵ月以上血液透析を受けている）8例に本剤1.5mgを単回皮下投与した試験において、腎機能正常被験者に対する軽度、中等度及び高度腎機能障害患者、血液透析を受けている末期腎疾患患者の本剤のAUC_0-∞の比（90％信頼区間）は、それぞれ1.20（1.06、1.35）、1.28（1.13、1.44）、1.14（1.00、1.29）及び1.12（0.995、1.26）であった。また、Cmaxの比（90％信頼区間）は、それぞれ1.13（0.963、1.31）、1.23（1.05、1.43）、1.20（1.02、1.40）及び1.11（0.950、1.30）であった（外国人データ）。

16.6.2　肝機能障害患者

肝機能正常被験者11例、軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）6例、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）6例、高度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）3例に本剤1.5mgを単回皮下投与した試験において、肝機能正常被験者に対する軽度、中等度及び高度肝機能障害患者の本剤のAUC_0-∞の比（90％信頼区間）は、それぞれ0.774（0.649、0.922）、0.669（0.556、0.805）及び0.791（0.632、0.989）であった。また、Cmaxの比（90％信頼区間）は、それぞれ0.791（0.654、0.957）、0.703（0.582、0.849）及び0.761（0.597、0.971）であった（外国人データ）。

16.6.3　高齢者

高齢2型糖尿病患者（29例、65～76歳）に本剤0.5^注13）、0.75又は1.5mgを週1回6週間反復皮下投与した試験を行った（外国人データ）。
高齢2型糖尿病患者に本剤0.75mgを投与したときのデュラグルチドの薬物動態パラメータを以下に示す（外国人データ）。

本剤投与 N AUC0-168hr（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） tmax注7）（hr） t1/2注8）（hr） CL/F（L/hr） Vz/F（L） 1回目 11 4630（31） 37.7（33） 71.7（12.0-95.2） － － － 6回目 11 6730（32） 51.6（30） 48.0（24.0-72.5） 131注9）（107-189） 0.111（32） 19.2注9）（19）

CL/F：見かけのクリアランス、Vz/F：見かけの分布容積幾何平均値（変動係数％）注7）中央値（範囲）注8）幾何平均値（範囲）注9）N＝9

母集団薬物動態解析（2型糖尿病患者487例、うち日本人152例）において、65歳未満及び65歳以上の患者の薬物動態の間に大きな違いは認められないものと推定された。［9.8参照］

16.7　薬物相互作用

本剤とアセトアミノフェン、リシノプリル、メトプロロール、ワルファリン、メトホルミン、ジゴキシン、アトルバスタチン、経口避妊薬及びシタグリプチンを併用した薬物相互作用試験の結果を下表に示す（外国人データ）。

併用薬 本剤投与 N 併用薬に対する影響 AUC比［90％信頼区間］ Cmax比［90％信頼区間］ tmax差（hr）［90％信頼区間］ 本剤1mg注13）を週1回反復皮下投与 アセトアミノフェン1000mg注10） ［18.5参照］ 1回目 22/22 0.88［0.85，0.92］ 0.64［0.59，0.70］ 1.00［0.73，1.73］ 4回目 22/21 1.05［1.01，1.08］ 0.94［0.87，1.03］ 0.02［－0.50，0.53］ 4回目2週後 22/21 1.00［0.96，1.03］ 1.04［0.96，1.14］ －0.02［－0.50，0.09］ 本剤3mg注13）を週1回反復皮下投与 アセトアミノフェン1000mg注10） ［18.5参照］ 1回目 8/8 0.89［0.83，0.95］ 0.50［0.43，0.59］ 2.15［1.02，1.73］ 4回目 8/6 1.13［1.05，1.23］ 0.96［0.82，1.14］ 0.97［0.00，1.48］ 4回目2週後 8/6 1.05［0.97，1.14］ 0.97［0.82，1.14］ 0.49［－0.03，1.02］ 本剤1.5mgを単回皮下投与又は週1回反復皮下投与 リシノプリル5～40mg 1回目 23/22 1.06［0.91，1.24］ 0.95［0.81，1.12］ －0.50［－1.00，0.00］ 4回目 23/18 1.05［0.89，1.24］ 1.02［0.86，1.21］ 1.00［1.00，1.00］ メトプロロール100mg 単回 20/19 1.19［1.11，1.28］ 1.32［1.20，1.45］ 1.00［0.00，3.00］ ワルファリン10mg ［10.2参照］ 単回 S-ワルファリン 28/25 0.99［0.96，1.01］ 0.78［0.74，0.83］ 4.02［3.00，5.00］ R-ワルファリン 28/25 0.99［0.96，1.02］ 0.86［0.82，0.90］ 5.50［4.00，8.00］ メトホルミン速放性製剤 2回目 12/12 1.12［1.02，1.22］ 0.88［0.80，0.98］ 0.02［－0.05，1.03］ 4回目 12/11 1.15［1.05，1.26］ 0.99［0.89，1.10］ －0.02［－1.03，1.02］ ジゴキシン0.25mg 1回目 21/21 0.96［0.88，1.03］ 0.78［0.67，0.92］ 0.50［0.00，1.50］ 2回目 21/20 0.96［0.89，1.04］ 0.83［0.71，0.98］ 0.50［0.00，0.50］ アトルバスタチン40mg 単回 27/27 0.79［0.75，0.82］ 0.30［0.25，0.36］ － 経口避妊薬注11） 単回 ノルエルゲストロミン注12） 19/14 0.90［0.83，0.98］ 0.74［0.65，0.85］ 2.00［0.00，2.00］ エチニルエストラジオール 19/14 0.99［0.90，1.09］ 0.87［0.79，0.97］ 0.30［0.00，2.00］ シタグリプチン100mg 1回目 28/29 1.01［0.86，1.17］ 0.89［0.73，1.08］ 0.50［0.00，1.02］ 2回目 28/27 0.93［0.79，1.09］ 0.77［0.63，0.94］ 0.50［0.00，1.00］

本剤投与：アセトアミノフェンとシタグリプチン以外の併用薬の薬物動態は、本剤単回皮下投与又は週1回反復皮下投与2日後（約48時間後：本剤tmaxに相当）に評価した。アセトアミノフェンは注10）参照。シタグリプチンは本剤投与1日後に評価した。N：本剤非投与時／本剤併用投与時AUC：AUC0-24hr（ワルファリンとアトルバスタチンはAUC0-∞）AUC比、Cmax比：本剤併用投与時／本剤非投与時tmax差：本剤併用投与時－本剤非投与時

注10）アセトアミノフェンの薬物動態は、本剤週1回4週間反復皮下投与時の初回及び最終投与の2日後（約48時間後：本剤tmaxに相当）、さらに本剤最終投与の2週間後に評価した。

注11）ノルゲスチメート0.25mg（国内未発売）、エチニルエストラジオール0.035mg

注12）ノルゲスチメートの活性代謝物

注13）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には、デュラグルチド（遺伝子組換え）として、0.75mgを週に1回、皮下注射する。なお、患者の状態に応じて1.5mgを週に1回投与に増量できる。」である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬 ビグアナイド系薬剤 スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進剤 α-グルコシダーゼ阻害剤 チアゾリジン系薬剤 DPP-4阻害剤 インスリン製剤 SGLT2阻害剤等 ［11.1.1参照］	低血糖の発現に注意すること。特にスルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがある。これらの薬剤と併用する場合、低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤の減量を検討すること。	血糖降下作用が増強される。
血糖降下作用が増強される薬剤 β-遮断剤 モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤等 ［11.1.1参照］	血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。	血糖降下作用が増強される。
血糖降下作用が減弱される薬剤 アドレナリン 副腎皮質ステロイド 甲状腺ホルモン等	血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。	血糖降下作用が減弱される。
クマリン系薬剤 ワルファリンカリウム ［16.7参照］	ワルファリンのtmaxが4～5.5時間遅延したとの報告がある。 類薬（エキセナチド）で出血を伴うINR増加が報告されている。	本剤の胃内容物排出遅延作用による。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　低血糖（頻度不明）

低血糖症状（脱力感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常等）があらわれることがある。また、DPP-4阻害剤で、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合は、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時はブドウ糖を投与すること。［8.4、8.5、9.1.3、10.2、17.1.1-17.1.5、17.2.1参照］

11.1.2　アナフィラキシー、血管浮腫（いずれも頻度不明）

蕁麻疹、口唇腫脹、咽・喉頭浮腫、呼吸困難等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.3　急性膵炎（0.1％）

嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、膵炎と診断された場合には、本剤を再投与しないこと。［8.6、8.7、9.1.2参照］

11.1.4　腸閉塞（頻度不明）

高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［9.1.4参照］

11.1.5　重度の下痢、嘔吐（いずれも頻度不明）

重度の下痢、嘔吐から脱水を続発し、急性腎障害に至った例も報告されている。

11.1.6　胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）［8.8参照］

11.1.7　肝機能障害（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1～5％未満	1％未満	頻度不明
循環器			心拍数増加注1）	洞性頻脈、PR間隔延長／第一度房室ブロック注2）
消化器	便秘、悪心、下痢	食欲減退、消化不良、嘔吐、腹部不快感、腹痛、腹部膨満	胃食道逆流性疾患、おくび、胃炎
肝胆道				胆石症
眼			糖尿病網膜症
注射部位		注射部位反応（紅斑、炎症、そう痒感、腫脹、発疹等）
過敏症			過敏症反応（浮腫、蕁麻疹等）
その他			疲労

注1）心拍数の増加が持続的にみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

注2）房室ブロックを有する患者等に投与する場合には、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。