ファビハルタカプセル200mg

効能・効果

• ○発作性夜間ヘモグロビン尿症

• ○C3腎症

用法・用量

• 通常、成人にはイプタコパンとして1回200mgを1日2回経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　髄膜炎菌感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある。］［11.1.1参照］

• 2.2　肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による重篤な感染症に罹患している患者［症状を悪化させるおそれがある。］［11.1.2参照］

• 2.3　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　髄膜炎菌感染症の既往のある患者

髄膜炎菌感染症に罹患しやすくなるおそれがある。［1.1、5.1、11.1.1参照］

9.1.2　感染症の患者又は感染症が疑われる患者

特に莢膜形成細菌（髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等）による感染症が悪化するおそれがある。［1.1、5.1、11.1.1、11.1.2参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）の腎機能障害のある患者

患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、本剤の副作用が増強されるおそれがある。［16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。非結合型の血中イプタコパン濃度が上昇し、本剤の副作用が増強されるおそれがある。［16.6.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。雌ラットを用いた受胎能及び着床までの初期胚発生試験において、臨床用量の5.4倍の曝露（AUC）で、着床前及び着床後胚死亡率の高値、並びに生存胎児数の低値が認められている。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の母乳中への移行は不明である。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

＜発作性夜間ヘモグロビン尿症＞

8.1　本剤を中止した場合に溶血が認められるおそれがある。本剤の投与を中止した患者では、本剤の最終投与から最低2週間は、溶血に付随する臨床症状及びその徴候［LDH値の上昇を伴うヘモグロビン（Hb）値の急激な減少、疲労、ヘモグロビン尿、腹痛、呼吸困難、主要血管事象（血栓症）、嚥下障害又は勃起不全等］の変化を注意深く観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。

8.2　本剤投与により、総コレステロール、LDLコレステロール及びトリグリセリドの上昇等の脂質異常症があらわれることがあるので、本剤投与開始後は定期的に血液検査を実施すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

＜発作性夜間ヘモグロビン尿症＞

7.1　補体（C5）阻害剤から本剤に切り替える際は、補体（C5）阻害剤の中止に伴う溶血のリスクを低減するため、前治療薬との投与間隔を考慮すること。［17.1.1参照］

・エクリズマブ（遺伝子組換え）から切り替える場合、エクリズマブ（遺伝子組換え）の最終投与1週間後を目安に本剤の投与を開始すること。

・ラブリズマブ（遺伝子組換え）から切り替える場合、ラブリズマブ（遺伝子組換え）の最終投与6週間後を目安に本剤の投与を開始すること。

5.効能又は効果に関連する注意

＜効能共通＞

5.1　本剤は、補体B因子に結合して補体第二経路を阻害するため、髄膜炎菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による感染症を発症しやすくなる可能性があることから、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤投与の是非を慎重に検討し、適切な対象患者に使用すること。また、本剤投与に際しては、髄膜炎菌、肺炎球菌及びインフルエンザ菌b型に対するワクチンの接種歴を確認し、未接種の場合又は追加接種が必要な場合は、原則、本剤投与開始の少なくとも2週間前までにそれらのワクチンを接種すること。必要に応じて、本剤投与中のワクチンの追加接種を考慮すること。［1.1、9.1.1、9.1.2、11.1.1、11.1.2、17.1.1、17.1.2参照］

＜発作性夜間ヘモグロビン尿症＞

5.2　補体（C5）阻害剤による適切な治療を行っても、十分な効果が得られない場合に投与すること。［17.1.1参照］

＜C3腎症＞

5.3　「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（尿蛋白、腎機能等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。［17.1.2参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人健康成人（24例）に本剤25、100及び400mg^注1）を単回経口投与したとき、投与1.5～2.25時間後（中央値）にCmaxに到達し、曝露量は用量比を下回った。T1/2は13.2～24.7時間であった。

本剤25、100及び400mgを単回経口投与したときの血漿中薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ 25mg n＝8 100mg n＝8 400mg n＝8 Cmax（ng/mL） 1160±254 2460±735 7990±1360 AUClast（ng・h/mL） 12400±3240 28300±8930 78300±23600 Tmax（h）※ 1.50（1.00～3.00） 1.75（1.00～2.50） 2.25（1.00～3.00） T1/2（h） 13.2±2.15 15.1±3.64 24.7±15.6
平均値±標準偏差※中央値（最小値～最大値）

日本人健康成人に本剤25、100及び400mgを単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移（平均値±標準偏差）

16.1.2　反復投与

健康成人（6例）に本剤200mgを1日2回反復経口投与したとき、投与約2時間後（中央値）にCmaxに到達した。トラフ濃度の推移から投与約5日目で定常状態に達し、投与14日目の累積率は約1.4であった。本剤200mgを1日2回反復経口投与したときの、定常状態におけるイプタコパンのT1/2は、25時間であった。本剤25mg～200mg^注1）1日2回反復経口投与したとき、25～100mgの用量間では曝露量の増加は用量比を下回ったが、100mg及び200mg間では概ね用量に比例して曝露量が増加した（外国人データ）。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人（12例）に本剤100mg^注1）を空腹時及び高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、イプタコパンの曝露量は食事による影響を受けなかった（外国人データ）。

16.3　分布

16.3.1　血漿蛋白結合率

イプタコパンは全身循環血中でB因子に結合することにより濃度依存的な血漿蛋白結合を示した。イプタコパンの1000～10000ng/mLの血漿中濃度において、血漿蛋白結合率は75％～93％であった（in vitro）。

16.3.2　体組織への分布

健康成人（6例）に本剤200mgを1日2回反復経口投与したとき、定常状態における見かけの分布容積は288Lであった（外国人データ）。

16.4　代謝

イプタコパンの主な消失経路は代謝であった。イプタコパンの代謝にはN-脱アルキル化、O-脱エチル化、酸化等があり、主にCYP2C8（酸化的代謝における寄与率98％）により代謝される。

健康成人に¹⁴C標識した本剤100mg^注1）を単回経口投与したときの血漿中の主な成分は未変化体であるイプタコパンであり、血漿中総放射能のAUC0-48hの83.0％であった（外国人データ）。

16.5　排泄

健康成人に¹⁴C標識した本剤100mg^注1）を単回経口投与したときの、総放射能（イプタコパン及び代謝物）の平均総排泄率は、投与量のそれぞれ便中71.5％及び尿中24.8％であり、投与量の96％以上が排泄された。未変化体として投与量の17.9％が尿中に、16.8％が便中に排泄された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害者

母集団薬物動態解析を用いて、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者及びC3腎症患者における腎機能障害がイプタコパンの曝露量に及ぼす影響を評価した。その結果、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者では、腎機能が正常な患者（98例）、軽度（eGFR 60以上、90mL/min/1.73m²未満）（45例）、中等度（eGFR 30以上、60mL/min/1.73m²未満）（17例）及び重度（eGFR 30mL/min/1.73m²未満）（1例）の腎機能障害患者におけるイプタコパンのAUCtauの平均値は、それぞれ32100、37500、43800及び47000ng・h/mL、Cmaxの平均値はそれぞれ3940、4480、5170及び5610ng/mLと推定された。C3腎症患者では、腎機能が正常な患者（46例）、軽度（eGFR 60以上、90mL/min/1.73m²未満）（26例）、中等度（eGFR 30以上、60mL/min/1.73m²未満）（20例）及び重度（eGFR 30mL/min/1.73m²未満）（8例）の腎機能障害患者におけるイプタコパンのAUCtauの平均値は、それぞれ31560、31900、40610及び48950ng・h/mL、Cmaxの平均値はそれぞれ3910、3680、4790及び5170ng/mLと推定された。なお、透析患者については評価を行っていない。［9.2.1参照］

16.6.2　肝機能障害者

軽度（Child-Pugh分類A）、中等度（Child-Pugh分類B）又は重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者に本剤200mgを単回経口投与し、肝機能障害がイプタコパンの曝露量に及ぼす影響を評価した。血漿中のイプタコパンについて、軽度の肝機能障害患者（8例）ではCmaxが約1.04倍に増加したが、中等度（8例）又は重度（6例）の肝機能障害患者では変化は認められなかった。軽度及び重度の肝機能障害患者ではいずれもAUCinfが1.03倍に増加したが、中等度の肝機能障害患者では変化は認められなかった。その一方、血漿中の非結合型のイプタコパンについて、軽度、中等度及び重度の肝機能障害患者でCmaxはそれぞれ1.38倍、1.67倍及び2.11倍に増加した。また、AUCinfはそれぞれ1.48倍、1.58倍及び3.71倍に増加した（外国人データ）。［9.3参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　クロピドグレル

健康成人（18例）にクロピドグレル（CYP2C8阻害剤）を投与初日に300mg、2日目から75mgを1日1回4日間反復経口投与し、2日目に本剤100mg^注1）を単回投与したとき、本剤の単独投与時に対するクロピドグレル併用時のイプタコパンのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.05及び1.36であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.2　シクロスポリン

健康成人（20例）にシクロスポリン（OATP1B1/1B3阻害剤）175mgを1日2回4日間反復経口投与し、1日目に本剤100mg^注1）を単回投与したとき、本剤の単独投与時に対するシクロスポリン併用時のイプタコパンのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.41及び1.50であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.3　ジゴキシン、ロスバスタチン

健康成人（17例）に本剤200mgを1日2回15日間反復経口投与し、投与6日目にジゴキシン（P-gpの基質）0.25mg及びロスバスタチン（OATP1B1/1B3の基質）10mgを単回投与したとき、ジゴキシンの単独投与時に対する本剤併用時のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.08及び1.02であった。ロスバスタチンの単独投与時に対する本剤併用時のCmax及びAUCinfの幾何平均値の比はそれぞれ1.00及び1.01であった（外国人データ）。

16.7.4　In vitro試験

In vitro試験においてイプタコパンはCYP2C8の阻害作用及びCYP3A4の誘導作用を示した。［10.2参照］

注1）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはイプタコパンとして1回200mgを1日2回経口投与する」である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP2C8を阻害する薬剤 クロピドグレル等 ［16.7.1参照］	本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。	これらの薬剤のCYP2C8阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
OATP1B1及びOATP1B3を阻害する薬剤 シクロスポリン等 ［16.7.2参照］	本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。	これらの薬剤のOATP1B1及びOATP1B3阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
CYP3A4の基質となる薬剤 ミダゾラム等 ［16.7.4参照］	これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある。	本剤のCYP3A4誘導作用により、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある。
CYP2C8の基質となる薬剤 レパグリニド等 ［16.7.4参照］	これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分注意すること。	本剤のCYP2C8阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　髄膜炎菌感染症（頻度不明）

髄膜炎又は敗血症を発症し、急速に生命を脅かす、あるいは死亡に至るおそれがある。本剤の投与に際しては、当該感染症の初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態の変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血等）等の観察を十分に行うこと。髄膜炎菌感染症が疑われた場合には、直ちに診察し、抗菌剤の投与等の適切な処置を行うこと。［1.1、2.1、5.1、9.1.1、9.1.2参照］

11.1.2　重篤な感染症（0.6％）

肺炎球菌、インフルエンザ菌等の莢膜形成細菌による重篤な感染症があらわれることがあり、肺炎球菌感染症では敗血症に至った症例が報告されている。［1.1、2.2、5.1、9.1.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％未満	頻度不明
血液およびリンパ系障害	血小板数減少	－
胃腸障害	下痢、腹痛、悪心	－
感染症および寄生虫症	上気道感染、尿路感染、気管支炎	細菌性肺炎
筋骨格系および結合組織障害	関節痛	－
神経系障害	頭痛、浮動性めまい	－
皮膚および皮下組織障害	－	蕁麻疹