クービビック錠25mg、他

効能・効果

• 不眠症

用法・用量

• 通常、成人にはダリドレキサントとして1日1回50mgを就寝直前に経口投与する。なお、患者の状態に応じて1日1回25mgを投与することができる。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者［9.3.1、16.6.3参照］

• 2.3　イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ボリコナゾール、ポサコナゾール、リトナビル含有製剤、コビシスタット含有製剤、セリチニブ、エンシトレルビル　フマル酸を投与中の患者［10.1、16.7.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　ナルコレプシー又はカタプレキシーのある患者

症状を悪化させるおそれがある。

9.1.2　中等度及び重度の呼吸機能障害（閉塞性睡眠時無呼吸及び中等度以下の慢性閉塞性肺疾患患者を除く）を有する患者

これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。［17.3.2参照］

9.1.3　閉塞性睡眠時無呼吸及び慢性閉塞性肺疾患患者

長期投与におけるこれらの患者に対する使用経験はない。

9.1.4　脳に器質的障害のある患者

作用が強くあらわれるおそれがある。

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）を有する患者

本剤を投与しないこと。本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。また、重度の肝機能障害患者への投与経験はない。［2.2、16.6.3参照］

9.3.2　中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）を有する患者

本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。［7.3、16.6.3参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中に本剤が移行することが確認されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の影響が服用の翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。［17.3.1参照］

8.2　症状が改善した場合は、本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投与しないよう注意すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤は就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中で一時的に起床して仕事等で活動する可能性があるときは服用させないこと。

7.2　入眠効果の発現が遅れるおそれがあるため、本剤の食事と同時又は食直後の服用は避けること。
食後投与では、空腹時投与に比べ、投与直後の本剤の血漿中濃度が低下することがある。［16.2.1参照］

7.3　中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）を有する患者では、本剤の血漿中濃度が上昇するため、1日1回25mgとし、慎重に投与すること。［9.3.2、16.6.3参照］

7.4　中程度のCYP3A阻害剤と併用する場合は、本剤の血漿中濃度が上昇し、傾眠等の副作用が増強するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察した上で、本剤投与の可否を判断すること。なお、投与する場合は、1日1回25mgとし、慎重に投与すること。［10.2、16.7.2参照］

7.5　他の不眠症治療薬と併用したときの有効性及び安全性は確立されていない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　健康成人

日本人健康非高齢者及び高齢者男女にダリドレキサント25mg及び50mgを1日1回4日間投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであった。

1日1回投与時の1日目及び4日目の血漿中ダリドレキサント濃度推移（平均値±標準偏差）

（25mg）

（50mg）

投与2日目及び3日目は投与直前（トラフ）の血漿中濃度のみ測定した。

ダリドレキサント薬物動態パラメータ（非高齢者）
25mg 50mg 投与1日目 （N＝6） 投与4日目 （N＝6） 投与1日目 （N＝6） 投与4日目 （N＝6） Cmax（ng/mL） 735（567，904） 868（597，1138） 944（532，1354） 1262（675，1849） Tmax（h） 1.00（－0.05，2.05） 0.75（0.11，1.39） 1.42（0.11，2.72） 1.00（－0.05，2.05） AUC0-24（ng・h/mL） 3927（2804，5050） 4114（3185，5043） 7185（4446，9924） 6804（4606，9003） t1/2（h） 6.16（4.24，8.08） 6.42（5.18，7.65） 6.92（5.30，8.53） 6.60（4.48，8.71）
平均値（95％信頼区間）

ダリドレキサント薬物動態パラメータ（高齢者）
25mg 50mg 投与1日目 （N＝6） 投与4日目 （N＝5） 投与1日目 （N＝6） 投与4日目 （N＝6） Cmax（ng/mL） 824（636，1013） 692（384，1001） 1059（871，1247） 1034（849，1219） Tmax（h） 0.58（0.37，0.80） 1.10（0.29，1.91） 1.00（0.34，1.66） 1.25（0.61，1.89） AUC0-24（ng・h/mL） 3819（3020，4617） 4677（3441，5914） 6357（4367，8348） 6860（5141，8579） t1/2（h） 11.66（8.47，14.85） 9.80（7.06，12.55） 9.73（7.60，11.86） 8.87（7.05，10.69）
平均値（95％信頼区間）

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人20名にダリドレキサント50mgを単回投与（20名の被験者を2つのグループに分け、2期のクロスオーバー試験）した際の中止例を除いた19名のTmax、Cmax及びAUC_0-24及びこれらの摂食時／絶食時の幾何平均比は以下のとおりである。Tmaxが1.28時間延長し、Cmaxは15.6％減少した（外国人データ）。［7.2参照］

摂食時及び絶食時のダリドレキサント薬物動態パラメータ（50mg投与）
摂食時 （N＝19） 絶食時 （N＝19） 幾何平均比 摂食時／絶食時 （N＝19） Cmax（ng/mL） 800（673，951） 947（806，1112） 0.84（0.73，0.98） Tmax（h） 4.0（1.0，8.0） 2.0（0.5，5.0） 1.28（0.50，2.31） AUC0-24（ng・h/mL） 6858（5649，8327） 7556（6358，8981） 0.91（0.83，1.00）
幾何平均値（95％信頼区間）及び幾何平均比（90％信頼区間） ただしTmaxは中央値（最小値，最大値）及び摂食時と絶食時の差（90％信頼区間）

16.3　分布

ダリドレキサントの血漿タンパク結合率は99.7～99.9％であり、アルブミン及びα1-酸性糖蛋白のいずれにも結合した。

16.4　代謝

ダリドレキサントのヒトでの代謝は肝ミクロソームにおいてCYP3A4が主要な酵素であり、in vitro代謝クリアランスの89％を占めた。CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2D6も一部関与することが示されたが、いずれも3％未満であった。ヒト血漿中には3種類の主要代謝物が認められたが、オレキシン受容体タイプ1（OX1R）及び受容体タイプ2（OX2R）の阻害活性はダリドレキサントに比べ極めて弱かった。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人男性6名に¹⁴C-ダリドレキサント50mgを単回投与したとき、投与終了後168時間までの放射能の尿中及び糞便中の累積回収率の算術平均（95％信頼区間）はそれぞれ27.9％（23.4～32.4）及び56.6％（49.6～63.5）であり、糞便中が主な排泄経路であった。尿中及び糞便中から回収された未変化体は微量であった（投与量の0.3％）（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　高齢者

日本人健康高齢者（65～74歳）にダリドレキサント25mg及び50mg（各6名）を1日1回4日間反復投与したときの4日目のダリドレキサントのCmaxの幾何平均比（健康高齢者／健康非高齢者）及びその90％信頼区間はそれぞれ0.79（0.53～1.15）及び0.88（0.62～1.25）であった。一方AUC_0-24では1.14（0.90～1.45）及び1.03（0.77～1.38）であった。t_1/2は1.52（1.21～1.90）及び1.38（1.03～1.83）であった。

16.6.2　腎機能障害患者

重度の腎機能障害患者（Cockcroft-Gault式によるCCrで重度の腎機能障害［30mL/分未満］）8名にダリドレキサント25mgを単回投与したとき、ダリドレキサントのCmax及びAUC_0-∞の幾何平均比（腎機能障害患者／健康成人）及びその90％信頼区間は、0.94（0.60～1.46）及び1.16（0.63～2.12）であり、健康成人と重度の腎機能障害患者の違いはなかった。一方t_1/2でも幾何平均比は0.99（0.66～1.48）であり両者に違いはなかった（外国人データ）。

16.6.3　肝機能障害患者

軽度及び中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類A及びB）それぞれ8名にダリドレキサント25mgを単回投与したとき、血漿タンパク非結合型ダリドレキサントのCmax及びAUC_0-∞の幾何平均比（肝機能障害患者／健康成人）及びその90％信頼区間は、Cmaxが軽度及び中等度でそれぞれ0.92（0.72～1.18）及び0.94（0.74～1.20）、AUC_0-∞がそれぞれ0.94（0.57～1.54）及び1.60（0.93～2.73）であり、健康成人と比較して軽度肝機能障害患者では違いはなかったものの、中等度肝機能障害患者ではAUC_0-∞が60％増加した。一方、t_1/2の幾何平均比及びその90％信頼区間は軽度及び中等度の肝機能障害患者でそれぞれ0.97（0.62～1.53）及び2.09（0.32～3.30）であり、中等度肝機能障害患者では延長した（外国人データ）。
重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）での薬物動態は検討していない。［2.2、7.3、9.3.1、9.3.2参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　In vitro試験

In vitroにおいて、ダリドレキサントはCYP3A4を最も強く阻害し、その阻害定数は約5μMであった。

16.7.2　ジルチアゼム（中程度のCYP3A4阻害剤）

健康成人男性14名にジルチアゼム240mgを1日1回7日間反復投与中の4日目にダリドレキサント25mgを単回投与した際のダリドレキサントのCmax及びAUC_0-∞の幾何平均比（併用／非併用）及びその90％信頼区間はそれぞれ1.41（1.23～1.61）及び2.35（1.96～2.83）であり、ジルチアゼムとの併用においてそれぞれ41％及び135％増加した。一方t_1/2の幾何平均比及びその90％信頼区間は1.76（1.63～1.91）であり、ジルチアゼムとの併用において延長が認められた（外国人データ）。［7.4、10.2参照］

16.7.3　エファビレンツ（中程度のCYP3A4誘導剤）

健康成人男性22名にエファビレンツ600mgを1日1回夜間に12日間反復投与中の11日目にダリドレキサント50mgを単回投与した際のダリドレキサントのCmax及びAUC_0-∞の幾何平均比（併用／非併用）及びその90％信頼区間はそれぞれ0.65（0.54～0.78）及び0.39（0.35～0.44）であり、エファビレンツとの併用においてそれぞれ35％及び61％減少した。一方t_1/2の幾何平均比及びその90％信頼区間は0.65（0.58～0.72）であり、エファビレンツとの併用において短縮した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.4　ミダゾラム（CYP3A4の基質）

健康成人男性20名にダリドレキサント25mgを1日1回5日間投与の5日目にミダゾラム2mgを単回投与した際のミダゾラムのCmax、AUC_0-24及びt_1/2の幾何平均比（併用／非併用）及びその90％信頼区間はそれぞれ0.94（0.83～1.05）、0.98（0.91～1.05）及び0.88（0.78～0.98）であった（外国人データ）。
健康成人男性18名にダリドレキサント50mgを8日間反復投与後の定常状態においてミダゾラム2mgを併用したときのミダゾラムのCmax、AUC_0-24及びt_1/2の幾何平均比（併用／非併用）及びその90％信頼区間はそれぞれ1.12（0.96～1.29）、1.35（1.23～1.47）及び1.14（1.05～1.23）であった（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.5　生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーション（イトラコナゾール（強いCYP3A4阻害剤））

イトラコナゾール200mgを1日1回7日間反復投与中の、4日目に本剤25mgを単回投与した際のダリドレキサントのCmax及びAUC_0-tの幾何平均比（併用／非併用）及びその90％信頼区間はそれぞれ1.43（1.42～1.44）及び5.90（5.78～6.01）、50mgを単回投与した際はそれぞれ1.47（1.46～1.48）及び5.82（5.71～5.94）と推定された。［2.3、10.1参照］

16.7.6　ワルファリン（CYP2C9の基質）

健康成人男性18名にダリドレキサント50mgを単回投与し1時間後にワルファリン25mgを単回投与した際のワルファリンのCmax、AUC_0-24及びt_1/2の幾何平均比（併用／非併用）及びその90％信頼区間はそれぞれ0.97（0.91～1.04）、1.00（0.96～1.04）及び1.15（1.09～1.22）であった（外国人データ）。

16.7.7　ダビガトランエテキシラート（P-gpの基質）

健康成人男性24名にダリドレキサント50mgを1日1回8日間反復投与中の3日目にダビガトランエテキシラート75mgを単回投与した際のダビガトランのCmax、AUC_0-t及びt_1/2の幾何平均比（併用／非併用）及びその90％信頼区間はそれぞれ1.29（0.97～1.71）、1.42（1.07～1.88）及び1.09（1.03～1.16）であり、ダビガトランエテキシラートの曝露量が42％増加した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.8　ロスバスタチン（BCRPの基質）

健康成人男性20名にダリドレキサント25mgを1日1回8日間反復投与中の4日目にロスバスタチン10mgを単回投与した際のロスバスタチンのCmax、AUC_0-t及びt_1/2の幾何平均比（併用／非併用）及びその90％信頼区間はそれぞれ0.93（0.82～1.04）、0.94（0.85～1.04）及び1.09（0.92～1.29）であり、健康成人男性24名にダリドレキサント50mgを1日1回8日間反復投与中の5日目の定常状態においてロスバスタチン10mgを単回投与した際のロスバスタチンのCmax、AUC_0-t及びt_1/2の幾何平均比（併用／非併用）及びその90％信頼区間はそれぞれ1.06（0.93～1.21）、1.00（0.92～1.10）及び1.13（0.97～1.32）であった（外国人データ）。

16.7.9　ファモチジン（胃内pH調節剤）

健康成人男性24名にファモチジン40mgを単回投与し3時間後にダリドレキサント50mgを単回投与した際のダリドレキサントのCmax及びAUC_0-∞の幾何平均比（併用／非併用）及びその90％信頼区間はそれぞれ0.61（0.50～0.73）及び1.03（0.92～1.16）であり、ファモチジンとの併用によりCmaxは39％減少したが、AUC_0-∞に変化はなかった。また、t_1/2の幾何平均比及びその90％信頼区間は1.27（1.13～1.42）でありファモチジンとの併用において大きな変化はなかった（外国人データ）。

16.7.10　アルコール

健康成人被験者19名にアルコールクランプ法を用いて血漿中濃度0.6g/Lに設定したエタノールを5時間静脈内投与し、ダリドレキサント50mgと併用した際のダリドレキサントのCmax及びAUC_0-24の幾何平均比（併用／非併用）及びその90％信頼区間はそれぞれ0.96（0.86～1.08）及び1.04（0.96～1.14）であり、アルコールとの併用による影響はなかった。一方、t_1/2の幾何平均比（併用／非併用）及びその90％信頼区間は1.09（1.01～1.18）であり影響はなかった（外国人データ）。［10.2参照］

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
イトラコナゾール（イトリゾール） クラリスロマイシン（クラリス、クラリシッド） ボリコナゾール（ブイフェンド） ポサコナゾール（ノクサフィル） リトナビル含有製剤（カレトラ、ノービア、パキロビッド） コビシスタット含有製剤（シムツーザ、ゲンボイヤ、プレジコビックス） セリチニブ（ジカディア） エンシトレルビル　フマル酸（ゾコーバ） ［2.3、16.7.5参照］	本剤の副作用を増強させるおそれがある。	本剤の代謝酵素であるCYP3Aを強く阻害し、本剤の血漿中濃度を上昇させる。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
中枢神経抑制剤 フェノチアジン誘導体、 バルビツール酸誘導体　等	中枢神経系に対する抑制作用を増強させるおそれがあるため、本剤又は併用薬の投与量の減量の必要性を検討したうえで慎重に投与すること。	本剤及びこれらの薬剤は中枢神経系に対する抑制作用を有するため、相互に作用を増強させるおそれがある。
アルコール（飲酒） ［16.7.10参照］	本剤投与中の患者の飲酒に注意する必要がある。	本剤及びアルコールは中枢神経抑制作用を有するため、相互に作用を増強させる。
中程度のCYP3A阻害剤 ジルチアゼム、 ベラパミル、 エリスロマイシン、 フルコナゾール　等 ［7.4、16.7.2参照］	本剤の血漿中濃度が上昇し、本剤の副作用が増強するおそれがある。	本剤の代謝酵素であるCYP3Aを中程度に阻害し、本剤の血漿中濃度を上昇させる。
強い又は中程度のCYP3A誘導剤 リファンピシン、 フェニトイン、 エファビレンツ、 カルバマゼピン　等 ［16.7.3参照］	本剤の効果が減弱するおそれがあるため、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。	本剤の代謝酵素であるCYP3Aを誘導し、本剤の血漿中濃度を減少させる。
CYP3A基質 ミダゾラム、 シンバスタチン、 タクロリムス　等 ［16.7.4参照］	これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	本剤がCYP3Aを阻害し、これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。
治療域の狭いP-gp基質 ジゴキシン　等 ［16.7.7参照］	これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	本剤がP-gpを阻害し、これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	3％以上	1～3％未満	1％未満	頻度不明
神経系障害	傾眠	頭痛・頭部不快感	浮動性めまい、睡眠時麻痺
一般・全身障害		倦怠感・疲労
精神障害		悪夢		幻覚、異常な夢、睡眠時随伴症（夢遊症、ねごと等）
胃腸障害			悪心
免疫系障害				過敏症（発疹、蕁麻疹等）