トロデルビ点滴静注用200mg

効能・効果

• 化学療法歴のあるホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌

用法・用量

• 通常、成人には、サシツズマブ　ゴビテカン（遺伝子組換え）として1回10mg/kg（体重）を、21日間を1サイクルとし、各サイクルの1日目及び8日目に点滴静注する。投与時間は3時間とし、初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降は1～2時間に短縮できる。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し重度の過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　グルクロン酸抱合異常の患者

Gilbert症候群等のグルクロン酸抱合異常の患者においては、本剤を構成するSN-38の代謝が遅延することにより骨髄抑制、下痢等の重篤な副作用が発現する可能性があるため、十分注意すること。

9.1.2　UGT1A1＊6若しくはUGT1A1＊28のホモ接合体を有する患者、又はUGT1A1＊6及びUGT1A1＊28のヘテロ接合体を有する患者

本剤を構成するSN-38の主な代謝酵素であるUDPグルクロン酸転移酵素1A1（UGT1A1）によるSN-38の代謝が減少することにより、骨髄抑制、下痢等の重篤な副作用が発現する可能性があるため、十分注意すること。［15.1.2参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　中等度又は重度の肝機能障害患者

本剤を構成するSN-38は主に肝代謝により消失することから、SN-38の血中濃度が上昇する可能性がある。なお、中等度又は重度^注）の肝機能障害患者を対象とした試験は実施していない。

注）NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。［9.5、15.2.1参照］

9.4.2　男性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。［15.2.1参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。本剤を構成するSN-38のプロドラッグであるイリノテカンを用いた動物実験（ラット、ウサギ）において、催奇形性が報告されている。［9.4.1参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、本剤を構成するSN-38のプロドラッグであるイリノテカンを用いた動物実験（ラット）で乳汁移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

8.1　骨髄抑制、感染症があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査等を行い、患者の状態を十分に観察すること。また、本剤の投与にあたっては、G-CSF製剤の適切な使用を考慮すること。［1.2、7.3、11.1.1、11.1.4参照］

8.2　Infusion reactionがあらわれることがあるので、本剤の投与は重度のinfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。［7.2、7.3、11.1.3参照］

8.3　間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び定期的な胸部画像検査の実施等、観察を十分に行うこと。［11.1.5参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤の調製には生理食塩液のみを使用すること。他の輸液を使用した場合の希釈後の安定性は確認されていない。

14.1.2　溶解方法

(1)滅菌シリンジを用いて1バイアルに20mLの生理食塩液をゆっくり加え、本剤10mg/mLの溶解液を調製する。

(2)バイアルをゆっくりと回して混和し、最長15分間かけて溶解する。振とうはしないこと。

(3)目視で溶解後の液に微粒子がなく、澄明かつ黄色であることを確認すること。溶解後の液に濁り又は変色が認められる場合は使用しないこと。

(4)溶解後は、速やかに使用すること。

14.1.3　希釈方法

(1)必要量の溶解液をバイアルから抜き取り、本剤の濃度が1.1～3.4mg/mLとなるように算出された量の生理食塩液が入った輸液バッグ（ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン［ポリプロピレン及び／若しくはポリエチレン］又はエチレン酢酸ビニル製）に、泡立ちを最小限に抑えるためゆっくり注入する。内容物を振とうしないこと。バイアルに残った溶解液は廃棄すること。

(2)直ちに使用しない場合、本剤の入った輸液バッグは遮光下2～8℃で冷蔵保存し、24時間以内に使用すること。冷蔵保存した場合は、常温に戻した後、8時間以内に投与を完了すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　本剤の入った輸液バッグは遮光すること。本剤投与中は、投与が完了するまで輸液バッグを覆うこと。点滴中に点滴チューブを覆ったり、遮光チューブを使用する必要はない。

14.2.2　他剤との混注はしないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

7.2　本剤投与時にあらわれることがあるinfusion reactionを軽減させるために、本剤の投与前に解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤及びH₂受容体拮抗剤の前投与を考慮すること。［8.2、11.1.3参照］

7.3　本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、休薬、減量又は中止すること。副作用により本剤を減量した場合には、再増量しないこと。［8.1、8.2、11.1.1-11.1.3参照］

減量の目安
1回用量 1段階減量 7.5mg/kg 2段階減量 5mg/kg 3段階減量 投与中止

投与基準
好中球数 各サイクルの第1日目は1,500/mm3以上、第8日目は1,000/mm3以上 各サイクルの第8日目の投与予定日に1,000/mm3未満であり、1週間を超えても1,000/mm3以上に回復しない場合には、次回投与は1,500/mm3以上に回復してから再開する。

休薬、減量、中止の目安
副作用 程度＊ 処置 好中球減少症 以下のいずれかの場合 ・Grade 4が7日間以上継続 ・Grade 4かつ臨床的に必要 ・発熱性好中球減少症 ・投与予定日にGrade 3～4であり、Grade 1以下に回復するまで2～3週間の投与延期を要する 投与基準に回復後、同一用量で又は1段階減量して再開できる。 副作用が再発した場合は、投与基準に回復後、1段階減量して再開できる。 投与予定日にGrade 3～4であり、Grade 1以下に回復するまで3週間を超える投与延期を要する場合 投与を中止する。 上記以外の血液毒性 投与予定日にGrade 3～4であり、Grade 1以下に回復するまで2～3週間の投与延期を要する場合 Grade 1以下に回復するまで休薬し、1段階減量して再開できる。 投与予定日にGrade 3～4であり、Grade 1以下に回復するまで3週間を超える投与延期を要する場合 投与を中止する。 Infusion reaction Grade 1～2 減速又は投与中断する。 以下のいずれかの場合 ・Grade 4 ・Grade 2～3かつ適切な治療にもかかわらず6時間以内に回復しないinfusion reactionが複数回認められる 投与を中止する。 上記以外の非血液毒性 以下のいずれかの場合 ・Grade 4 ・Grade 3かつコントロール困難な悪心、嘔吐又は下痢 ・Grade 3かつ適切な医学的管理にもかかわらず48時間を超えて持続する ・投与予定日にGrade 3であり、Grade 1以下に回復するまで2～3週間の投与延期を要する Grade 1以下に回復するまで休薬し、1段階減量して再開できる。 投与予定日にGrade 3～4であり、Grade 1以下に回復するまで3週間を超える投与延期を要する場合 投与を中止する。
＊：GradeはNCI-CTCAEに準じる。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　タキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のある患者を対象とすること。

5.2　臨床試験に組み入れられた患者における前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1、17.1.2参照］

5.3　本剤の術前・術後薬物療法における有効性及び安全性は確立していない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回及び反復投与

日本人進行固形癌患者に、21日間を1サイクルとして、本剤10mg/kgを1日目及び8日目に点滴静注したときの、初回投与後のサシツズマブ　ゴビテカン及び遊離SN-38の薬物動態パラメータ及び血清中濃度推移は以下のとおりであった。なお、反復投与によるサシツズマブ　ゴビテカン及び遊離SN-38の蓄積は認められなかった。

日本人進行固形癌患者に本剤10mg/kgを点滴静注したときの初回投与後のサシツズマブ　ゴビテカン及び遊離SN-38の血清中濃度推移

日本人進行固形癌患者に本剤10mg/kgを点滴静注したときの初回投与後のサシツズマブ　ゴビテカン及び遊離SN-38の薬物動態パラメータ
サシツズマブ　ゴビテカン（9例） 遊離SN-38（9例） tmax（h） 3.30（3.05～3.45） 3.43（3.05～8.93） Cmax（ng/mL） 226,000（14） 42.9（28） AUC0-168h（ng・h/mL） 5,327,000（12） 1,610（25） t1/2（h） 19.6（24） 19.3（16）
Cmax、AUC0-168h及びt1/2は幾何平均値（変動係数［CV］％）、tmaxは中央値（最小値～最大値）を示す。

16.3　分布

SN-38の血漿タンパク結合率は99％であるとの報告がある。

16.4　代謝

SN-38は主にUGT1A1を介して代謝される。SN-38のグルクロン酸抱合体（SN-38G）が、患者の血清中で検出された。［10.参照］

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
UGT1A1阻害剤 アタザナビル等	副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	UGT1A1阻害剤との併用により、SN-38の代謝が阻害され、SN-38の血中濃度が上昇する可能性がある。
UGT1A1誘導剤 カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン等	有効性が減弱するおそれがあるので、UGT1A1誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること。	UGT1A1誘導剤との併用により、SN-38の代謝が誘導され、SN-38の血中濃度が低下する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　骨髄抑制

好中球減少症（66.7％）、貧血（38.8％）、白血球減少症（22.4％）、リンパ球減少症（10.2％）、血小板減少症（6.8％）、発熱性好中球減少症（5.4％）があらわれることがある。［1.2、7.3、8.1参照］

11.1.2　重度の下痢（11.6％）、腸炎（3.4％）

重度の下痢に伴って脱水症状をきたし、急性腎障害に至った症例も報告されている。止瀉薬（ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うこと。［7.3参照］

11.1.3　Infusion reaction（32.3％）

異常が認められた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［7.2、7.3、8.2参照］

11.1.4　感染症（51.7％）

肺炎（4.4％）、敗血症（0.7％）等の感染症があらわれることがある。［1.2、8.1参照］

11.1.5　間質性肺疾患（0.7％）

肺臓炎（0.3％）、肺浸潤（0.3％）等の間質性肺疾患があらわれることがある。［8.3参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	1％以上　10％未満	1％未満	頻度不明
胃腸障害	悪心（62.6％）、便秘（38.1％）、嘔吐（31.3％）、腹痛、口内炎	上腹部痛、胃食道逆流性疾患、腹部膨満、消化不良
一般・全身障害および投与部位の状態	疲労（無力症を含む）（59.5％）	疼痛、悪寒
臨床検査		体重減少、血中アルカリホスファターゼ増加	血中乳酸脱水素酵素増加	活性化部分トロンボプラスチン時間延長
代謝および栄養障害	食欲減退、低カリウム血症、低マグネシウム血症	高血糖、低カルシウム血症、低リン血症、脱水、低ナトリウム血症
筋骨格系および結合組織障害	関節痛
神経系障害	頭痛	浮動性めまい、味覚不全
精神障害	不眠症
腎および尿路障害			蛋白尿
呼吸器、胸郭および縦隔障害	呼吸困難（労作性呼吸困難を含む）、咳嗽	鼻出血、鼻漏、鼻閉
皮膚および皮下組織障害	脱毛症（46.6％）、発疹	そう痒症、皮膚乾燥、斑状丘疹状皮疹、皮膚色素過剰、ざ瘡様皮膚炎
血管障害		低血圧