コセルゴ顆粒5mg、他

• コセルゴカプセル10mg
  コセルゴカプセル25mg

効能・効果

• 神経線維腫症1型における叢状神経線維腫

用法・用量

• 通常、小児にはセルメチニブとして1回25mg/m²（体表面積）を1日2回経口投与するが、患者の状態により適宜減量する。ただし、1回量は50mgを上限とする。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

• 2.3　重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）のある患者［9.3.1、16.6.2参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心疾患又はその既往歴のある患者

症状が悪化するおそれがある。［8.1、11.1.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

投与しないこと。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［2.3、16.6.2参照］

9.3.2　中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）

本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。［7.6、16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後1ヵ月間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.4.2　パートナーが妊娠する可能性がある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後1週間は適切な避妊を行うよう指導すること。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。マウスを用いた胚・胎児発生に関する試験では、胚・胎児死亡、催奇形性、胎児重量の減少が認められ、臨床曝露量（25mg/m²　1日2回投与、初回投与時）に対する安全域は2.8倍であった。マウスを用いた出生前及び出生後の発生に関する試験では、出生児に未成熟な開眼及び口蓋裂等の奇形が認められ、臨床曝露量（25mg/m²　1日2回投与、初回投与時）に対する安全域は0.4倍未満であった。［2.2、9.4.1参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。本剤又は本剤の代謝物がヒトの母乳中に移行するかどうかは不明であるが、動物試験（マウス）で授乳中の母動物へ本剤を投与した際、本剤及び本剤の代謝物が乳汁中に排泄されることが認められている。

9.7　小児等

低出生体重児、新生児、乳児又は体表面積0.40m²未満の小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［7.3、17.1.1参照］

8.重要な基本的注意

8.1　心機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（LVEFの変動を含む）を確認すること。［9.1.1、11.1.1参照］

8.2　眼障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。［11.1.2参照］

8.3　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと。［11.1.4参照］

8.4　横紋筋融解症、ミオパチーがあらわれることがあるので、本剤投与中は定期的にCK、クレアチニン等の検査を行い、筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等に十分注意すること。［11.1.5参照］

8.5　貧血、ヘモグロビン減少、好中球減少、リンパ球減少、血小板減少があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うこと。［11.1.6参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

吸湿により本剤の品質に影響を及ぼす可能性があるため、分包せずボトルのまま交付すること。

14.2　薬剤交付時の注意

患者又は保護者に対し以下の点に注意するよう指導すること。［7.2参照］

・カプセル型容器を開け、容器内の顆粒をpH 5未満の柔らかい投与媒体（服薬補助ゼリー、ヨーグルト、イチゴジャム等）に混ぜて投与すること。pH 5以上の投与媒体（水、ミルク、白粥、野菜ピューレ等）に混合すると顆粒のコーティングが剥がれて味のマスキング効果が低下するおそれがあるので推奨しない。

・カプセル型容器ごと服用しないこと。

・投与媒体と混合後は30分以内に服用させること。

・カプセル型容器の入ったボトルから乾燥剤は取り出さず、使用の都度密栓すること。［20.1、20.2参照］

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　セルメチニブカプセルの服用が困難な患者への投与を考慮すること。セルメチニブカプセルとセルメチニブ顆粒の生物学的同等性は示されていない。セルメチニブカプセルとセルメチニブ顆粒の切替えを行う場合は、患者の状態をより慎重に観察すること。

7.2　本製剤のカプセルは容器であることから、カプセル型容器ごと投与せず、容器内の顆粒のみを全量投与すること。［14.2参照］

7.3　1歳未満の患者における有効性及び安全性は確立していない。［9.7、17.1.1参照］

7.4　体表面積から換算した本剤の投与量は以下の表のとおりとする。

体表面積（m2） 投与量 0.40-0.49 1回10mg　1日2回 0.50-0.59 1回12.5mg　1日2回 0.60-0.69 1回15mg　1日2回 0.70-0.89 1回20mg　1日2回 0.90-1.09 1回25mg　1日2回 1.10-1.29注） 1回30mg　1日2回

注）体表面積が1.29m2を超え、セルメチニブカプセルの服用が困難な患者に本剤を継続して投与する場合には、その投与量はセルメチニブカプセルで設定されている用量に準じること。

7.5　本剤投与により副作用が発現した場合には、以下の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること。2段階減量後に忍容性が認められない場合、投与を中止すること。

副作用の発現により減量する場合の投与量
体表面積（m2） 1段階減量（1回用量） 2段階減量（1回用量） 朝 夜 朝 夜 0.40-0.49 7.5mg 7.5mg 5mg 5mg 0.50-0.59 10mg 10mg 7.5mg 7.5mg 0.60-0.69 12.5mg 12.5mg 10mg 10mg 0.70-0.89 15mg 15mg 12.5mg 12.5mg 0.90-1.09 20mg 20mg 15mg 15mg 1.10-1.29注） 22.5mg 22.5mg 15mg 15mg
注）体表面積が1.29m2を超え、セルメチニブカプセルの服用が困難な患者に本剤を継続して投与する場合には、その投与量はセルメチニブカプセルで設定されている用量に準じること。

副作用発現時の用量調節基準
副作用 程度注） 処置 左室駆出率（LVEF）低下 投与前から10％以上低下かつ正常下限値以下で無症候性 回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する。 症候性又はGrade3以上 投与を中止する。 眼障害 網膜色素上皮剥離又は中心性漿液性網膜症 回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する。 網膜静脈閉塞 投与を中止する。 筋障害 Grade1又は忍容可能なGrade2のCK上昇又は筋症状 患者の状態に注意しながら投与を継続する。 忍容不能なGrade2又はGrade3のCK上昇又は筋症状 Grade1以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する。 Grade4のCK上昇 Grade1以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する。また、投与中止を検討する。 横紋筋融解症 投与を中止する。 下痢 Grade1又は忍容可能なGrade2 患者の状態に注意しながら投与を継続する。 忍容不能なGrade2又はGrade3 Grade1以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する。 Grade4 投与を中止する。 上記以外の副作用 Grade1又は忍容可能なGrade2 患者の状態に注意しながら投与を継続する。 忍容不能なGrade2又はGrade3 Grade1以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する。 Grade4 Grade1以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を1段階減量して投与する。また、投与中止を検討する。
注）GradeはCTCAE ver.4.03に準じる。

7.6　中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）のある患者では、7.7項の表を参考に、本剤1回20mg/m²の1日2回投与とすること。［9.3.2、16.6.2参照］

7.7　強い又は中程度のCYP3A阻害剤若しくはフルコナゾールとの併用は可能な限り避けること。やむを得ず併用する場合には、以下の表に従い、1回20mg/m²の1日2回投与とし、併用中に副作用が発現した場合には、1回15mg/m²の1日2回投与に減量すること。［10.2、16.7.1、16.7.2、16.7.4参照］

1回20mg/m2　1日2回及び1回15mg/m2　1日2回の投与量
体表面積（m2） 20mg/m2（1回用量） 15mg/m2（1回用量） 朝 夜 朝 夜 0.40-0.49 7.5mg 7.5mg 7.5mg 5mg 0.50-0.59 10mg 10mg 7.5mg 7.5mg 0.60-0.69 12.5mg 12.5mg 10mg 7.5mg 0.70-0.89 15mg 15mg 10mg 10mg 0.90-1.09 20mg 20mg 15mg 15mg 1.10-1.29注） 25mg 25mg 25mg 10mg
注）体表面積が1.29m2を超え、セルメチニブカプセルの服用が困難な患者に本剤を継続して投与する場合には、その投与量はセルメチニブカプセルで設定されている用量に準じること。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　疼痛や外観上の変形等の臨床症状を有し、重大な合併症のリスクを伴うことなく切除できない叢状神経線維腫を有する神経線維腫症1型患者に対し投与すること。［17.1.1-17.1.3参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

1歳以上7歳未満の叢状神経線維腫を有する神経線維腫症1型患者36例に本剤25mg/m²を1日2回反復経口投与したとき、投与1日目及び29日目のセルメチニブ及び活性代謝物であるN-脱メチル体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

1歳以上7歳未満の叢状神経線維腫を有する神経線維腫症1型患者に本剤25mg/m²を1日2回反復経口投与したときの血漿中濃度推移（算術平均値＋標準偏差）

1歳以上7歳未満の叢状神経線維腫を有する神経線維腫症1型患者に本剤25mg/m2を1日2回反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
測定対象 測定日 患者集団 例数 Cmax（ng/mL） Tmaxa）（h） AUC0-12h（ng・h/mL） T1/2b）（h） セルメチニブ 投与1日目 全体 32 516.1 （52.17） 1.99 ［0.83，3.88］ 1755 （27.94） 8.539±6.167c） 日本人 4 618.4 （76.36） 2.47 ［1.02，2.95］ 1526 （25.09） 9.060±3.571d） 投与29日目 全体 33 655.3 （54.36） 2.00 ［0.92，4.07］ 2490 （50.69） － 日本人 4 644.2 （23.68） 1.05 ［0.97，2.00］ 1952 （32.08） － N-脱メチル体 投与1日目 全体 32 36.95 （49.93） 2.00 ［0.83，5.87］ 140.8 （30.03）c） 5.964±6.591c） 日本人 4 43.11 （54.06） 2.47 ［1.02，2.95］ 118.1 （19.56） 3.972±2.813 投与29日目 全体 33 38.16 （47.75） 2.00 ［0.92，4.07］ 159.5 （35.87）e） － 日本人 4 43.20 （19.56） 1.56 ［0.98，2.00］ 143.3 （14.64） －
幾何平均値（変動係数％）、－：評価せずa）中央値［範囲］、b）算術平均値±標準偏差、c）30例、d）3例、e）32例

16.2　吸収

16.2.1　相対的バイオアベイラビリティ

健康成人24例に本剤25mgを空腹時に単回経口投与したとき、セルメチニブカプセル50mgを空腹時に単回経口投与したときと比較して、投与量で補正したCmaxの幾何平均比は65.4％（90％信頼区間：58.1％～73.6％）、AUCinfの幾何平均比は86.5％（90％信頼区間：81.1％～92.2％）であり、Tmaxは約0.6時間延長した（外国人データ）。

16.2.2　食事の影響

健康成人24例に本剤25mgを低脂肪食の摂取後に単回経口投与したとき、絶食下投与と比較して、Cmaxは39.5％低下し、AUCinfは3.5％低下し、Tmaxは約1.3時間延長した（外国人データ）。

16.3　分布

In vitro試験において、セルメチニブのヒト血漿蛋白結合率は98.4％であった。セルメチニブは主にヒト血清アルブミンに対して結合し（96.1％）、α1-酸性糖蛋白への結合率は27.2％であった。

16.4　代謝

セルメチニブは主にCYP3Aにより代謝され、CYP2C19も関与する（代謝における推定寄与率：25％及び15％）。また、セルメチニブのグルクロン酸抱合にはUGT1A1及びUGT1A3が寄与することが示唆された。［10.参照］
健康成人6例にセルメチニブの¹⁴C標識体75mgを単回経口投与したとき^注）、ヒト血漿中の主なセルメチニブ関連成分は、未変化体のセルメチニブ（投与放射能の約40％）、イミダゾインダゾール体のグルクロン酸抱合体（22％）であった。その他、セルメチニブのグルクロン酸抱合体（7％）、N-脱メチルカルボン酸体（3.6％）、活性代謝物であるN-脱メチル体（2.9％）等が認められた（外国人データ）。

16.5　排泄

健康成人6例にセルメチニブの¹⁴C標識体75mgを単回経口投与したとき^注）、投与後9日間で投与量の59％の放射能標識体が糞中から回収され（未変化体は投与量の19％）、33％が尿中から回収された（未変化体は投与量の1％未満）（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害

腎機能が正常な成人被験者11例及び末期腎不全の成人被験者12例にセルメチニブカプセル50mgを単回経口投与したとき^注）、腎機能が正常な被験者に比べて末期腎不全の被験者では、Cmaxは16％低く、AUCinfは28％低く、非結合形のCmaxは13％高く、非結合形のAUCinfは3％低かった。末期腎不全の被験者におけるN-脱メチル体のAUCinfはセルメチニブの約20％であり、腎機能が正常な被験者よりやや高かった（外国人データ）。

16.6.2　肝機能障害

肝機能が正常な成人被験者（8例）及び軽度の肝機能障害を有する成人被験者（Child-Pugh分類A、8例）にセルメチニブカプセル50mgを、中等度の肝機能障害を有する成人被験者（Child-Pugh分類B、8例）にセルメチニブカプセル50mg又は25mgを、並びに重度の肝機能障害を有する成人被験者（Child-Pugh分類C、8例）にセルメチニブカプセル20mgを単回経口投与したとき^注）、肝機能が正常な被験者に比べて軽度の肝機能障害を有する被験者では用量補正AUCinf及び用量補正非結合形AUCinfはそれぞれ86％及び69％であったが、中等度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ159％及び141％、重度の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ157％及び317％と高かった（外国人データ）。［2.3、7.6、9.3.1、9.3.2参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　イトラコナゾール

健康成人24例にイトラコナゾール（強力なCYP3A阻害剤）200mgを1日2回11日間反復経口投与し、投与8日目にセルメチニブカプセル25mgを単回経口投与したとき^注）、セルメチニブカプセル単独投与時と比較してイトラコナゾール併用時ではCmax及びAUCinfはそれぞれ19％及び49％上昇した（外国人データ）。［7.7、10.2参照］

16.7.2　フルコナゾール

健康成人22例にフルコナゾール（CYP2C19阻害剤かつ中程度のCYP3A阻害剤）を投与1日目に400mgを単回経口投与した後、投与2日目以降は200mgを1日1回10日間反復経口投与し、投与8日目にセルメチニブカプセル25mgを単回経口投与したとき^注）、セルメチニブカプセル単独投与時と比較してフルコナゾール併用時ではCmax及びAUCinfはそれぞれ26％及び53％上昇した（外国人データ）。［7.7、10.2参照］

16.7.3　リファンピシン

健康成人22例にリファンピシン（強力なCYP3A誘導剤）600mgを1日1回11日間反復経口投与し、投与8日目にセルメチニブカプセル75mgを単回経口投与したとき^注）、セルメチニブカプセル単独投与時と比較してリファンピシン併用時ではCmax及びAUCinfはそれぞれ26％及び51％低下した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.4　エリスロマイシン、ジルチアゼム、エファビレンツ

生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションにおいて、セルメチニブカプセル25mgを単独投与したときに対し^注）、中程度のCYP3A阻害剤であるエリスロマイシン（500mg 1日3回投与）又はジルチアゼム（60mg 1日3回投与）との併用時では、セルメチニブのAUCinf及びCmaxはそれぞれ約30％～40％及び約20％上昇すると推定された。また、本剤75mgを単独投与したときに対し^注）、中程度のCYP3A誘導剤であるエファビレンツ（600mg 1日1回投与）との併用時では、セルメチニブのAUCinf及びCmaxはそれぞれ38％及び22％低下すると推定された。［7.7、10.2参照］

注）本剤の承認用法及び用量は「通常、小児にはセルメチニブとして1回25mg/m²（体表面積）を1日2回経口投与するが、患者の状態により適宜減量する。ただし、1回量は50mgを上限とする。」である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
強い又は中程度のCYP3A阻害剤 クラリスロマイシン エリスロマイシン イトラコナゾール等 グレープフルーツジュース ［7.7、16.7.1、16.7.4参照］	本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。 やむを得ず併用する場合には、減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	これらの薬剤等がCYP3Aを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
フルコナゾール ［7.7、16.7.2参照］	本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。 やむを得ず併用する場合には、減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。	CYP2C19及びCYP3Aを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
強い又は中程度のCYP3A誘導剤 フェニトイン リファンピシン カルバマゼピン等 ［16.7.3、16.7.4参照］	本剤の効果が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること。	これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
セイヨウオトギリソウ（St. John’s Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	本剤の効果が減弱するおそれがあるため、摂取しないよう注意すること。	これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　心機能障害

駆出率減少（8.1％）、左室機能不全（頻度不明）等の心機能障害があらわれることがある。［8.1、9.1.1参照］

11.1.2　眼障害

網膜色素上皮剥離（頻度不明）、中心性漿液性網膜症（頻度不明）、網膜静脈閉塞（頻度不明）等の眼障害があらわれることがある。［8.2参照］

11.1.3　消化管障害

下痢（31.1％）、嘔吐（25.1％）、悪心（21.3％）等の消化管障害があらわれることがある。

11.1.4　肝機能障害

AST（17.4％）、ALT（14.0％）、ビリルビン（0.4％）等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.5　横紋筋融解症（頻度不明）［8.4参照］

11.1.6　貧血及び血球減少

貧血（13.6％）、好中球減少（7.2％）、リンパ球減少（3.8％）、血小板減少（2.6％）等があらわれることがある。［8.5参照］

11.1.7　間質性肺疾患（頻度不明）

副作用発現頻度はセルメチニブカプセル及び本剤の臨床試験成績に基づく。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	20％以上	10％～20％未満	1％～10％未満
眼	－	－	霧視
呼吸器	－	－	呼吸困難
消化器	口内炎	－	便秘、口内乾燥
皮膚	ざ瘡様皮膚炎（46.4％）、爪囲炎、発疹、皮膚乾燥、脱毛・毛髪変色	－	－
その他	血中CK増加（40.9％）	疲労・無力症、末梢性浮腫	低アルブミン血症、顔面浮腫、発熱、血中クレアチニン増加、高血圧

副作用発現頻度はセルメチニブカプセル及び本剤の臨床試験成績に基づく。