テクフィデラカプセル120mg、他

効能・効果

• 多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制

用法・用量

• 通常、成人にはフマル酸ジメチルとして1回120mg1日2回から投与を開始し、1週間後に1回240mg1日2回に増量する。なお、いずれの場合も朝・夕食後に経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　リンパ球減少のある患者

リンパ球減少がさらに悪化するおそれがある。リンパ球数の減少が6ヵ月以上継続した患者では、進行性多巣性白質脳症（PML）の発症リスクが高まる可能性がある。［8.1、11.1.1、11.1.2参照］

9.1.2　感染症を合併している患者又は感染症が疑われる患者

感染症が増悪するおそれがある。［11.1.3参照］

9.1.3　易感染性の状態にある患者

感染症が誘発されるおそれがある。［11.1.3参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度の腎機能障害のある患者

血中濃度が上昇するおそれがある。

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度の肝機能障害のある患者

血中濃度が上昇するおそれがある。

9.5　妊婦

妊娠又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中への移行は不明である。

9.7　小児等

臨床試験において除外され、十分なデータがない。

9.8　高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の投与によりリンパ球数が減少することがある。また、本剤の投与により、進行性多巣性白質脳症（PML）があらわれ、重度の障害に至った例が報告されているため、本剤の投与開始前、投与中及び投与中止後は以下の点に注意すること。［9.1.1、11.1.1、11.1.2参照］

8.1.1　PMLが報告された症例の多くでは、6ヵ月以上継続するリンパ球数の減少が報告されている。本剤投与開始前及び本剤投与中は少なくとも3ヵ月に1回、リンパ球を含む全血球数の測定を行うこと。

8.1.2　リンパ球数が6ヵ月以上継続して500/mm³未満である場合は、本剤の投与中止を考慮すること。また、リンパ球数が6ヵ月以上継続して800/mm³未満である場合には、治療上の有益性と危険性を慎重に考慮して投与継続の可否を判断すること。

8.1.3　本剤の投与を中止したときは、リンパ球数が回復するまで患者の状態を慎重に観察すること。

8.2　腎機能異常があらわれることがあるので、本剤投与開始前に腎機能検査を行うとともに、本剤投与中は定期的に腎機能検査を行うこと。［11.1.4参照］

8.3　本剤投与後に嘔吐、下痢等を発現して脱水状態となった患者において、急性腎不全に至った例が報告されているので、嘔吐又は下痢がみられた場合には、観察を十分に行い、適切な処置を行うこと。［11.1.4参照］

8.4　肝機能異常があらわれることがあるので、本剤投与開始前に肝機能検査を行うとともに、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと。［11.1.5参照］

8.5　本剤投与に関連したアナフィラキシー（呼吸困難、蕁麻疹及び喉・舌の腫脹等）があらわれることがある。また、本剤投与時には潮紅が高頻度で認められるため、潮紅があらわれた場合は、アナフィラキシーとの鑑別を慎重に行うこと。［11.1.6参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。

14.1.2　カプセル内容物に腸溶性コーティングを施しているため、服用時にはカプセル内容物を噛んだり、砕いたり、すりつぶしたりしないよう指導すること。

7.用法・用量に関連する注意

本剤の主な副作用である潮紅、消化器系副作用等が認められた場合には、患者の状態を慎重に観察しながら1ヵ月程度の期間1回120mg1日2回投与に減量することができる。
なお、1回240mg1日2回投与への再増量に対して忍容性が認められない場合は、本剤の投与を中止すること。

5.効能・効果に関連する注意

進行型多発性硬化症に関する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

経口投与後、フマル酸ジメチルは全身循環前にエステラーゼにより急速に加水分解され、活性代謝物であるフマル酸モノメチルに代謝される。経口投与後の血漿中フマル酸ジメチルは測定不可能であり、薬物動態の検討は血漿中フマル酸モノメチル濃度に基づく。

16.1.1　健康成人

健康成人にフマル酸ジメチル120mgまたは240mgを1日2回食後に経口投与したとき、血漿中フマル酸モノメチル濃度推移並びに薬物動態パラメータは以下の図16-1及び表16-1のとおりであった（日本人における成績）。

図16-1　日本人における1回120mg及び240mg1日2回投与時の血漿中フマル酸モノメチル濃度推移（平均値±標準誤差、片対数軸）

表16-1　フマル酸ジメチルカプセル1日2回投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）
フマル酸モノメチル 薬物動態パラメータ 「平均値±標準偏差」注1） 日本人 120mg×1日2回 240mg×1日2回 12例 12例 AUC0-24hr（時間・ng/mL） 4915±981 8235±2911 Cmax（ng/mL） 1347±638 2366±1353 Tmax（時間） 4.00 5.00 t1/2（時間） 0.86±0.85 0.66±0.22
注1）Tmaxのみ中央値

16.1.2　健康成人

健康成人にフマル酸ジメチル120mg、240mgまたは360mgを食後に単回経口投与したとき、血漿中フマル酸モノメチルのCmaxとAUCはほぼ線形性を示した（外国人における成績）。

16.1.3　多発性硬化症

多発性硬化症患者にフマル酸ジメチル240mgを1日2回食後に経口投与したとき、血漿中フマル酸モノメチル薬物動態パラメータは表16-2のとおりであった（外国人における成績）。

表16-2　フマル酸ジメチルカプセル1日2回投与時の薬物動態パラメータ（多発性硬化症患者、外国人）
フマル酸モノメチル 薬物動態パラメータ 「平均値±標準偏差」注2） 240mg×1日2回 22例 AUC0-24hr（時間・ng/mL） 8205±3464 Cmax（ng/mL） 1868±1250 Tmax（時間） 5.00 t1/2（時間） 1.30±0.80
注2）Tmaxのみ中央値

16.2　吸収

健康成人にフマル酸ジメチル240mgを空腹時又は食後に経口投与したとき、低脂肪食の摂取は血漿中フマル酸モノメチルのAUCとCmaxに影響を与えなかった。高脂肪食の摂取は血漿中フマル酸モノメチルのAUCに影響を与えなかったが、Cmaxは38％低下した（外国人における成績）。

16.3　分布

フマル酸ジメチル240mg経口投与後のフマル酸モノメチルの見かけの分布容積は60～90Lである。フマル酸モノメチルの血漿蛋白結合率は27～40％である。

16.4　代謝

フマル酸ジメチルは消化管、血液及び組織に広く存在するエステラーゼにより代謝される。さらにTCA回路を介して代謝され、チトクロームP450（CYP）分子種はフマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルの代謝に関与しない。¹⁴C-フマル酸ジメチル240mg経口投与により同定された血漿中の主要代謝物はフマル酸モノメチル、フマル酸、クエン酸及びグルコースであり、フマル酸とクエン酸はさらにTCA回路を介して代謝される。

16.5　排泄

健康成人に¹⁴C-フマル酸ジメチル240mgを単回経口投与したとき、投与7日後までに投与放射能の約60％が呼気（CO₂）として排泄され、さらに15.5％が尿中に、0.9％が糞中に排泄された。尿中に排泄された主な代謝物はコハク酸モノメチルのシステイン抱合体（投与放射能の4.64％）、コハク酸モノメチルのN-アセチルシステイン抱合体（投与放射能の1.77％）であった（外国人における成績）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　インターフェロン　ベータ-1a

健康成人にフマル酸ジメチル（1回240mg1日3回経口投与）とインターフェロン　ベータ-1a（30μg単回筋肉内投与）を併用投与したとき、インターフェロン　ベータ-1aはフマル酸ジメチルの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。

16.7.2　グラチラマー酢酸塩

健康成人にフマル酸ジメチル（1回240mg1日3回経口投与）とグラチラマー酢酸塩（20mg単回皮下投与）を併用投与したとき、グラチラマー酢酸塩はフマル酸ジメチルの薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。

16.7.3　経口避妊薬（エチニルエストラジオール－ノルゲスティメート：国内未承認）

経口避妊薬（1日1回経口投与）が投与されている健康成人女性にフマル酸ジメチル（1回240mg1日2回経口投与）を21日間併用したとき、フマル酸ジメチルはエチニルエストラジオール及びノルエルゲストロミン（ノルゲスティメートの主要代謝物）の薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
抗腫瘍剤、免疫抑制剤	免疫系の相加的な抑制作用により、感染症等のリスクが増大する可能性がある。	本剤は免疫系に抑制的に作用する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　リンパ球減少（2.2％）、白血球減少（0.9％）［8.1、9.1.1参照］

11.1.2　進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

本剤の投与期間中及び投与終了後は患者の状態を十分に観察し、片麻痺、四肢麻痺、認知機能障害、失語症、視覚障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.1、9.1.1参照］

11.1.3　感染症（頻度不明）

日和見感染症（重篤なサイトメガロウイルス感染、ヘルペスウイルス感染等）を含む感染症があらわれることがある。重篤な感染症が認められた場合には本剤を休薬又は中止し、適切な処置を行うこと。［9.1.2、9.1.3参照］

11.1.4　急性腎不全（頻度不明）

急性腎不全があらわれることがある。［8.2、8.3参照］

11.1.5　肝機能障害（頻度不明）

AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。［8.4参照］

11.1.6　アナフィラキシー（頻度不明）［8.5参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	1％以上10％未満	頻度不明
感染症および寄生虫症		胃腸炎
過敏症			蕁麻疹、血管浮腫、呼吸困難
神経系障害		灼熱感
血管障害	潮紅（22％）	ほてり
呼吸器、胸郭および縦隔障害			鼻漏
胃腸障害	下痢、悪心	上腹部痛、腹痛、嘔吐、消化不良、胃炎、胃腸障害
皮膚および皮下組織障害		そう痒症、発疹、紅斑	脱毛症
腎および尿路障害		蛋白尿
一般・全身障害および投与部位の状態		熱感
臨床検査		尿中アルブミン陽性、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、白血球数減少	総ビリルビン増加