パルモディアXR錠0.2mg、他

• パルモディア錠0.1mg

効能・効果

• 高脂血症（家族性を含む）

用法・用量

• 通常、成人にはペマフィブラートとして1回0.2mgを1日1回経口投与する。ただし、トリグリセライド高値の程度により、1回0.4mgを1日1回まで増量できる。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　重篤な肝障害、Child-Pugh分類B又はCの肝硬変のある患者あるいは胆道閉塞のある患者［8.3、9.3.1、16.6.2参照］

• 2.3　胆石のある患者［胆石形成が報告されている。］

• 2.4　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

• 2.5　シクロスポリン、リファンピシンを投与中の患者［10.1、16.7.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　胆石の既往歴のある患者

胆石形成が報告されている。

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　eGFRが30mL/min/1.73m²未満の腎機能障害のある患者

横紋筋融解症があらわれることがある。［7.、11.1.1、16.6.1参照］

9.2.2　腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者

本剤とHMG-CoA還元酵素阻害薬を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに本剤の投与を中止すること。［7.、10.2、11.1.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重篤な肝障害、Child-Pugh分類B又はCの肝硬変のある患者あるいは胆道閉塞のある患者

投与しないこと。肝障害を悪化させるおそれがある。また、本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。［2.2、8.3、16.6.2参照］

9.3.2　肝障害のある患者（Child-Pugh分類Aの肝硬変のある患者等）又は肝障害の既往歴のある患者（9.3.1に該当する患者を除く）

本剤投与の適否及び本剤の増量の必要性を慎重に判断すること。肝機能検査値の異常変動があらわれるおそれがある。また、肝障害のある患者（Child-Pugh分類Aの肝硬変のある患者等）では本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。［8.3、16.6.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。［2.4参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

副作用発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　あらかじめ高脂血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や、高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減も十分考慮すること。

8.2　投与中は血清脂質値を定期的に検査し、本剤の効果が認められない場合には漫然と投与せず、中止すること。

8.3　本剤は肝機能及び肝機能検査値に影響を及ぼすことがあるので、投与中は定期的に肝機能検査を行うこと。［2.2、9.3.1、9.3.2参照］

8.4　本剤投与中にLDL-コレステロール値上昇の可能性があるため、投与中はLDL-コレステロール値を定期的に検査すること。［17.1.1、17.1.2参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.1.2　本剤は徐放性製剤であるため、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用するよう指導すること。砕いたり、すりつぶしたりして服用すると、本剤の徐放性が失われ、薬物動態が変わるおそれがある。

7.用法及び用量に関連する注意

急激な腎機能の悪化を伴う横紋筋融解症があらわれることがあるので、投与にあたっては患者の腎機能を検査し、eGFRが30mL/min/1.73m²未満の場合は本剤投与の適否を慎重に判断し、投与する場合には本剤の用量は1回0.2mgを1日1回とすること。［9.2.1、9.2.2、11.1.1、16.6.1参照］

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　LDL-コレステロールのみが高い高脂血症に対し、第一選択薬とはしないこと。

5.2　適用の前に十分な検査を実施し、高脂血症の診断が確立した患者に対してのみ本剤の適用を考慮すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　反復投与

トリグリセライド（TG）高値の脂質異常症患者に本剤0.4mg/日を1日1回又はペマフィブラート即放性製剤（IR錠）0.2mg/日を1日2回に分けて食前又は食後に4週間反復経口投与した（2期クロスオーバー）。本剤投与4週時の血漿中ペマフィブラート濃度推移は次図のとおりであり、薬物動態パラメータは次表のとおりであった。投与4週時の食前投与に対する食後投与のCmax及びAUC_0-τの幾何平均値の比［90％信頼区間］は、1.124［0.840,1.503］及び1.097［0.879,1.370］であった。
なお、ペマフィブラートの1日用量を同等に補正したIR錠0.2mg/日投与4週時に対する本剤0.4mg/日投与4週時のAUC_0-τの幾何平均値の比［90％信頼区間］は、食前投与時と食後投与時でそれぞれ0.863［0.797,0.934］、0.870［0.788,0.960］であった。

図　TG高値の脂質異常症患者における本剤0.4mg/日食前又は食後反復経口投与4週時の血漿中ペマフィブラート濃度推移

表　TG高値の脂質異常症患者における本剤0.4mg/日食前又は食後反復経口投与4週時の薬物動態パラメータ
＼ Cmax（ng/mL） AUC0-τ（ng・h/mL） tmax（h） t1/2（h） 食前投与 3.1283［70.6］ n＝20 22.7233［61.8］ n＝20 3.00［1.5,14.0］ n＝20 5.549［43.6］ n＝17 食後投与 3.5149［59.3］ n＝19 24.9334［37.7］ n＝19 8.00［3.0,11.9］ n＝19 4.185［23.6］ n＝17
Cmax、AUC0-τ、t1/2：幾何平均値［変動係数］tmax：中央値［最小値，最大値］

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

健康成人男性8例にペマフィブラート即放性製剤（IR錠）0.2mgを単回経口投与したとき、IR錠の絶対バイオアベイラビリティは61.5％であった（外国人データ）。

16.3　分布

16.3.1　蛋白結合率

ペマフィブラートのヒト血漿蛋白結合率は99％以上であった（in vitro）。

16.4　代謝

16.4.1　血漿中代謝物

健康成人男性8例に¹⁴C-ペマフィブラート0.8mg^注）を単回経口投与したとき、主な血漿中代謝物はベンジル位酸化体及びジカルボン酸体のグルクロン酸抱合体とN-脱アルキル体の混合物であった（外国人データ）。

注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはペマフィブラートとして1回0.2mgを1日1回経口投与する。ただし、トリグリセライド高値の程度により、1回0.4mgを1日1回まで増量できる。」である。

16.4.2　代謝酵素

ペマフィブラートは、CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A7、UGT1A1、UGT1A3及びUGT1A8の基質である（in vitro）。

16.5　排泄

16.5.1　尿中及び糞中排泄率

健康成人男性7例に¹⁴C-ペマフィブラート0.8mg^注）を単回経口投与したとき、投与216時間後までの尿及び糞中へ投与放射能の14.53％及び73.29％が排泄された（外国人データ）。

注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人にはペマフィブラートとして1回0.2mgを1日1回経口投与する。ただし、トリグリセライド高値の程度により、1回0.4mgを1日1回まで増量できる。」である。

16.5.2　トランスポーター

ペマフィブラートは、P-gp、BCRP、OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3、OCT2及びNTCPの基質である（in vitro）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

(1)腎機能障害患者（軽度、中等度、高度又は末期腎不全）30例に、ペマフィブラート即放性製剤（IR錠）0.2mgを単回経口投与したときの腎機能正常者に対する薬物動態パラメータの比は次表のとおりであり、腎機能正常者群と比較して、腎機能障害患者群では曝露の増加が認められたが、腎機能障害の程度に依存した曝露の増加は認められなかった。［7.、9.2.1参照］

表　IR錠0.2mg単回経口投与時の腎機能正常者群（n＝8）に対する各腎機能障害患者群のCmax及びAUC0-tの幾何平均値の比［90％信頼区間］
＼ Cmax AUC0-t 軽度腎機能障害患者群 ［50≦Ccr＜80mL/min］（n＝8） 1.644［1.155,2.342］ 1.629［1.161,2.287］ 中等度腎機能障害患者群 ［30≦Ccr＜50mL/min］（n＝8） 1.093［0.767,1.556］ 1.154［0.822,1.620］ 高度腎機能障害患者群 ［Ccr＜30mL/min］（n＝7） 1.545［1.072,2.228］ 1.296［0.913,1.841］ 末期腎不全患者群 ［血液透析で治療中］（n＝7） 1.258［0.872,1.813］ 1.607［1.131,2.282］

(2)腎機能障害（高度腎機能障害（eGFR＜30mL/min/1.73m²又は透析）及び軽度～中等度腎機能障害（30≦eGFR＜60mL/min/1.73m²））を有するTG高値の脂質異常症患者に、ペマフィブラート即放性製剤（IR錠）0.2mg/日を1日2回に分けて朝夕12週間反復経口投与した。12週時におけるAUC_0-τについて、軽度～中等度腎機能障害群（対照群）に対する高度腎機能障害群の幾何平均値の比及びその90％信頼区間は次表のとおりであり、高度腎機能障害患者においても曝露の増加は認められなかった。

表　IR錠0.2mg/日反復経口投与時の軽度～中等度腎機能障害群（n＝7）に対する高度腎機能障害群（n＝8）のAUC0-τの幾何平均値の比［90％信頼区間］
＼ AUC0-τの幾何平均値の比［90％信頼区間］ 高度腎機能障害群 ［eGFR＜30mL/min/1.73m2又は透析］ 0.9177［0.6198,1.3587］

なお、血漿中薬物動態パラメータは次表のとおりであった。［7.、9.2.1参照］

表　腎機能障害を有するTG高値の脂質異常症患者におけるIR錠0.2mg/日反復経口投与時の薬物動態パラメータ
＼ Cmax（ng/mL） AUC0-τ（ng・h/mL） 軽度～中等度腎機能障害患者 ［30≦eGFR＜60mL/min/1.73m2］（n＝7） 2.4483±0.9535 8.6994±4.0397 高度腎機能障害患者 ［eGFR＜30mL/min/1.73m2］（n＝4） 2.0508±0.6588 7.4130±3.9548 高度腎機能障害患者 ［透析］（n＝4） 1.8798±0.5728 8.4470±3.3054
平均値±標準偏差

16.6.2　脂肪肝患者及び肝硬変患者

脂肪肝患者及び肝硬変患者24例に、ペマフィブラート即放性製剤（IR錠）0.2mgを単回経口投与したときの肝機能正常者に対する薬物動態パラメータの比は次表のとおりであり、肝機能正常者群と比較して、脂肪肝患者群及び肝硬変患者群では曝露の増加が認められた。［2.2、9.3.1、9.3.2参照］

表　IR錠0.2mg単回経口投与時の肝機能正常者群（n＝8）に対する脂肪肝患者及び肝硬変患者群のCmax及びAUC0-tの幾何平均値の比［90％信頼区間］
＼ Cmax AUC0-t 脂肪肝患者群 （n＝10） 1.198［0.819,1.750］ 1.194［0.836,1.707］ 軽度の肝硬変患者群 Child-Pugh分類A（n＝8） 2.329［1.561,3.475］ 2.076［1.425,3.026］ 中等度の肝硬変患者群 Child-Pugh分類B（n＝6） 3.882［2.520,5.980］ 4.191［2.790,6.294］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　シクロスポリン、リファンピシン、クロピドグレル、クラリスロマイシン、フルコナゾールとの併用

健康成人にペマフィブラート即放性製剤（IR錠）と各種薬剤を併用投与したとき、薬物動態パラメータ等への影響は次表のとおりであった（外国人データ）。［2.5、10.1、10.2参照］

表　IR錠と各薬剤を併用投与したときの薬物動態パラメータ等への影響（外国人データ）
併用薬 併用薬 投与量 IR錠 投与量 測定対象 幾何平均値の比［90％信頼区間］ （併用投与時／単独投与時） Cmax AUC0-inf シクロスポリン 600mg 単回 0.4mg 単回 本薬 8.9644［7.5151,10.6931］ n＝14 13.9947［12.6175,15.5223］ n＝12 リファンピシン 600mg 単回 0.4mg 単回 本薬 9.4336［8.3626,10.6419］ n＝20 10.9009［9.9154,11.9844］ n＝17 600mg/日 1日1回 10日間 単独投与 0.4mg 単回 単独投与 本薬 0.3792a）［0.3378,0.4257］ n＝20 0.2221a）［0.2065,0.2389］ n＝16 クロピドグレル 300mg 単回 4日目 0.4mg 単回 4日目 本薬 1.4855［1.3915,1.5858］ n＝20 2.3728［2.2473,2.5052］ n＝20 75mg/日 1日1回 5日間 5～9日目 0.4mg 単回 7日目 本薬 1.3415［1.2583,1.4302］ n＝20 2.0876［1.9811,2.1998］ n＝20 クラリスロマイシン 1,000mg/日 1日2回 8日間 0.4mg 単回 本薬 2.4246［2.1632,2.7174］ n＝18 2.0975［1.9158,2.2964］ n＝17 フルコナゾール 400mg/日 1日1回 11日間 0.4mg 単回 本薬 1.4409［1.2899,1.6096］ n＝19 1.7891［1.6638,1.9239］ n＝17
本薬：ペマフィブラートa）リファンピシン反復投与前のIR錠単独投与時に対するリファンピシン反復投与後のIR錠単独投与時のCmax及びAUC0-infの幾何平均値の比［90％信頼区間］

16.7.2　HMG-CoA還元酵素阻害薬との併用

健康成人男性にペマフィブラート即放性製剤（IR錠）とHMG-CoA還元酵素阻害薬を併用投与したとき、薬物動態パラメータへの影響は次表のとおりであった（外国人データを含む）。

表　IR錠と各薬剤を併用投与したときの薬物動態パラメータへの影響（外国人データを含む）
併用薬 併用薬 投与量 IR錠 投与量 測定対象 幾何平均値の比［90％信頼区間］ （併用投与時 ／単独投与時） Cmax AUC0-τ アトルバスタチン 20mg/日 1日1回 7日間 0.4mg/日 1日2回 7日間 本薬 （n＝18） 1.166［1.069,1.272］ 1.098［1.016,1.187］ アトルバスタチン （n＝18） 1.032［0.960,1.109］ 0.934［0.851,1.024］ o-ヒドロキシアトルバスタチン （n＝18） 0.875［0.826,0.927］ 0.784［0.736,0.836］ シンバスタチン 20mg/日 1日1回 7日間 0.4mg/日 1日2回 7日間 本薬 （n＝18） 1.230［1.090,1.388］ 1.125［0.997,1.270］ シンバスタチン （n＝19） 0.858［0.660,1.114］ 0.846［0.722,0.992］ シンバスタチンオープンアシド体 （n＝19） 0.626［0.541,0.725］ 0.40［0.345,0.475］ ピタバスタチン 4mg/日 1日1回 7日間 0.4mg/日 1日2回 7日間 本薬 （n＝18） 1.061［0.970,1.160］ 1.122［1.041,1.209］ ピタバスタチン （n＝18） 1.011［0.973,1.050］ 1.036［1.007,1.066］ プラバスタチン 20mg/日 1日1回 7日間 0.4mg/日 1日2回 7日間 本薬 （n＝18） 1.058［0.964,1.162］ 1.057［1.013,1.102］ プラバスタチン （n＝18） 1.107［0.908,1.351］ 1.065［0.922,1.231］ フルバスタチン 60mg/日 1日1回 7日間 0.4mg/日 1日2回 7日間 本薬 （n＝18） 1.181［1.080,1.290］ 1.207［1.144,1.274］ フルバスタチン （n＝18） 0.989［0.790,1.239］ 1.151［1.057,1.253］ ロスバスタチン 20mg/日 1日1回 7日間 0.4mg/日 1日2回 7日間 本薬 （外国人、n＝24） 1.106［1.048,1.167］ 1.110［1.046,1.177］ ロスバスタチン （外国人、n＝24） 1.092［1.016,1.174］ 1.025［0.964,1.091］
本薬：ペマフィブラート

16.7.3　その他の薬剤

ペマフィブラート即放性製剤（IR錠）とジゴキシン、ワルファリンをそれぞれ併用投与したとき、ペマフィブラートはこれらの薬剤の薬物動態に影響を与えなかった（外国人データ）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
シクロスポリン （サンディミュン） （ネオーラル） ［2.5、16.7.1参照］	併用により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。	左記薬剤のOATP1B1、OATP1B3、CYP2C8、CYP2C9及びCYP3Aの阻害作用によると考えられる。
リファンピシン （リファジン） ［2.5、16.7.1参照］	併用により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。	左記薬剤のOATP1B1及びOATP1B3の阻害作用によると考えられる。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
HMG-CoA還元酵素阻害薬 プラバスタチンナトリウム シンバスタチン フルバスタチンナトリウム等 ［9.2.2、11.1.1参照］	急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。	危険因子：腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者
クロピドグレル硫酸塩 ［16.7.1参照］	併用する場合には本剤投与の適否及び本剤の増量の必要性を慎重に判断すること。併用により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。	左記薬剤のCYP2C8及びOATP1B1の阻害作用によると考えられる。
クラリスロマイシン HIVプロテアーゼ阻害剤 リトナビル等 ［16.7.1参照］	併用する場合には本剤投与の適否及び本剤の増量の必要性を慎重に判断すること。併用により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。	左記薬剤のCYP3A、OATP1B1及びOATP1B3の阻害作用によると考えられる。
フルコナゾール ［16.7.1参照］	併用により本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。	左記薬剤のCYP2C9及びCYP3Aの阻害によると考えられる。
陰イオン交換樹脂 コレスチラミン コレスチミド	本剤の血漿中濃度が低下する可能性があるので、併用する場合には、可能な限り間隔をあけて投与することが望ましい。	同時投与により本剤が左記薬剤に吸着され吸収が低下する可能性がある。
強いCYP3A誘導剤 カルバマゼピン フェノバルビタール フェニトイン セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品等	本剤の血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	左記薬剤の強いCYP3Aの誘導作用により、本剤の代謝が促進されると考えられる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　横紋筋融解症（頻度不明）

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。［7.、9.2.1、9.2.2、10.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.5％以上	0.1～0.5％未満	頻度不明
肝臓	ALT上昇		胆石症、肝機能異常、AST上昇
筋肉	CK上昇、筋肉痛		血中ミオグロビン増加
皮膚	発疹		そう痒
その他		糖尿病（悪化を含む）	グリコヘモグロビン増加、低比重リポ蛋白増加、血中尿酸増加