タミフルドライシロップ3％

• タミフルカプセル75

効能・効果

• A型又はB型インフルエンザウイルス感染症及びその予防

用法・用量

• ＜治療＞

  • 成人

    • 通常、オセルタミビルとして1回75mgを1日2回、5日間、用時懸濁して経口投与する。

  • 小児

    • 通常、オセルタミビルとして以下の1回用量を1日2回、5日間、用時懸濁して経口投与する。ただし、1回最高用量はオセルタミビルとして75mgとする。

    • 幼小児の場合

      • 2mg/kg（ドライシロップ剤として66.7mg/kg）

    • 新生児、乳児の場合

      • 3mg/kg（ドライシロップ剤として100mg/kg）

• ＜予防＞

  • 成人

    • 通常、オセルタミビルとして1回75mgを1日1回、7～10日間、用時懸濁して経口投与する。

  • 小児

    • 通常、オセルタミビルとして以下の1回用量を1日1回、10日間、用時懸濁して経口投与する。ただし、1回最高用量はオセルタミビルとして75mgとする。

    • 幼小児の場合

      • 2mg/kg（ドライシロップ剤として66.7mg/kg）

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　高度の腎機能障害患者

腎機能の低下に応じて用法及び用量を調節すること。血漿中濃度が増加する。［7.4、8.2、16.6.3参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎盤通過性が報告されている。［16.3.1参照］

9.6　授乳婦

治療の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

9.7　小児等

副作用の発現に十分注意すること。低出生体重児又は2週齢未満の新生児、腎機能障害を有する小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［15.2.1、15.2.2参照］

9.8　高齢者

状態を観察しながら投与すること。一般に高齢者では、生理機能（腎機能、肝機能等）の低下や、種々の基礎疾患を有することが多い。国外で実施されたカプセル剤による臨床試験成績では、副作用の頻度及び種類は非高齢者との間に差は認められていない。［16.6.2参照］

8.重要な基本的注意

8.1　抗インフルエンザウイルス薬の服用の有無又は種類にかかわらず、インフルエンザ罹患時には、異常行動を発現した例が報告されている。異常行動による転落等の万が一の事故を防止するための予防的な対応として、[1]異常行動の発現のおそれがあること、[2]自宅において療養を行う場合、少なくとも発熱から2日間、保護者等は転落等の事故に対する防止対策を講じること、について患者・家族に対し説明を行うこと。なお、転落等の事故に至るおそれのある重度の異常行動については、就学以降の小児・未成年者の男性で報告が多いこと、発熱から2日間以内に発現することが多いこと、が知られている。［11.1.7参照］

8.2　本剤は腎排泄型の薬剤であり、腎機能が低下している場合には血漿中濃度が高くなるおそれがあるので、本剤の投与に際しては、クレアチニンクリアランス値に応じた用法及び用量に関連する注意に基づいて、状態を観察しながら慎重に投与すること。［7.4、9.2.1、16.6.3参照］

8.3　出血があらわれることがあるので、患者及びその家族に対して、血便、吐血、不正子宮出血等の出血症状があらわれた場合には医師に連絡するよう説明すること。［11.1.8、11.2参照］

8.4　細菌感染症がインフルエンザウイルス感染症に合併したり、インフルエンザ様症状と混同されることがあるので、細菌感染症の場合には、抗菌剤を投与するなど適切な処置を行うこと。［5.4参照］

7.用法及び用量に関連する注意

＜治療＞

7.1　インフルエンザ様症状の発現から2日以内に投与を開始すること。症状発現から48時間経過後に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない。

＜予防＞

7.2　インフルエンザウイルス感染症患者に接触後2日以内に投与を開始すること。接触後48時間経過後に投与を開始した場合における有効性を裏付けるデータは得られていない。

7.3　インフルエンザウイルス感染症に対する予防効果は、本剤を連続して服用している期間のみ持続する。

＜効能共通＞

7.4　成人の腎機能障害患者では、血漿中濃度が増加するので、腎機能の低下に応じて、次のような投与法を目安とすること（外国人における成績による）。［8.2、9.2.1、16.6.3参照］

クレアチニンクリアランス（mL/分） 投与法 治療 予防 Ccr＞30 1回75mg　1日2回 1回75mg　1日1回 10＜Ccr≦30 1回75mg　1日1回 1回75mg　隔日 又は 1回30mg　1日1回 Ccr≦10 推奨用量は確立していない

Ccr：クレアチニンクリアランス

（参考）国外では、幼小児における本剤のクリアランス能を考慮し、以下に示す体重群別固定用量が用いられている。［16.6.1参照］

体重 固定用量注） 15kg以下 1回30mg 15kgを超え23kg以下 1回45mg 23kgを超え40kg以下 1回60mg 40kgを超える 1回75mg

注）用量（mg）はオセルタミビルとして 治療に用いる場合は1日2回、予防に用いる場合は1日1回

5.効能又は効果に関連する注意

＜治療＞

5.1　A型又はB型インフルエンザウイルス感染症と診断された患者のみが対象となるが、抗ウイルス薬の投与がA型又はB型インフルエンザウイルス感染症の全ての患者に対しては必須ではないことを踏まえ、患者の状態を十分観察した上で、本剤の使用の必要性を慎重に検討すること。特に、幼児及び高齢者に比べて、その他の年代ではインフルエンザによる死亡率が低いことを考慮すること。［1.1参照］

＜予防＞

5.2　原則として、インフルエンザウイルス感染症を発症している患者の同居家族又は共同生活者である下記の者を対象とする。［1.1、7.4参照］

・高齢者（65歳以上）

・慢性呼吸器疾患又は慢性心疾患患者

・代謝性疾患患者（糖尿病等）

・腎機能障害患者

＜効能共通＞

5.3　本剤はA型又はB型インフルエンザウイルス感染症以外の感染症には効果がない。［1.1参照］

5.4　本剤は細菌感染症には効果がない。［1.1、8.4参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　剤形間の生物学的同等性

カプセル剤及びドライシロップ剤は成人被験者による生物学的同等性試験成績より、両製剤は同等であることが示された（外国人データ）。

ドライシロップ剤及びカプセル剤をオセルタミビルとして150mg経口投与時注1）の活性体の薬物動態パラメータ（n＝18）
剤形 AUCinf（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） t1/2（hr） ドライシロップ剤 6,870±1,360 546±101 5.1±1.5 7.2±1.7 カプセル剤 6,940±1,620 615±147 4.5±1.0 6.4±1.5
mean±SD

注1）

治療投与：成人に対して承認された用法及び用量は、1回75mgを1日2回、5日間投与である。幼小児に対して承認された用法及び用量は、1回2mg/kgを1日2回、5日間投与である。

予防投与：成人に対して承認された用法及び用量は、1回75mgを1日1回、7～10日間投与である。幼小児に対して承認された用法及び用量は、1回2mg/kgを1日1回、10日間投与である。

16.3　分布

16.3.1　組織分布

雌雄ラットに［¹⁴C］-オセルタミビル20mg/kgを単回経口投与した際、放射能は各組織に速やかに分布し、雌雄で類似していた。消化管を除くと肝臓、腎臓で高濃度を示し、標的組織の1つと考えられている肺では血漿の約2倍であったが、中枢神経系への移行は少なかった。雌において胎児への移行が認められ、移行放射能は母体側血漿の約1/2であった。放射能は投与48時間後までに各組織からほぼ完全に消失した。［9.5参照］

16.3.2　蛋白結合率

オセルタミビル及びその活性体のヒト、ラット、ウサギ及びイヌ血漿蛋白との結合率は、オセルタミビルでは全ての種類において50％以下の結合であったが、活性体ではいずれの種類においても平均で3％以下の弱いものであった（in vitro試験）。

16.4　代謝

オセルタミビルはヒトにおいて経口投与後速やかに主として肝臓で活性体に加水分解される。また、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝試験において、P450による代謝は認められなかった（in vitro試験）。

16.5　排泄

16.5.1　尿中排泄

健康成人男子に対しオセルタミビルとして37.5～300mgを単回経口投与^注1）したとき、未変化体及び活性体あわせて投与48時間後までに70～80％が尿中に排泄された。

16.5.2　乳汁中移行

授乳ラットに［¹⁴C］-オセルタミビル10mg/kgを単回経口投与した際、放射能は乳汁中に移行し、投与1時間後で最高濃度に達した。その後、血漿中とほぼ同様な推移で消失したが、乳汁中／血漿中濃度比は常に乳汁中において高かった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　小児における薬物動態

(1)日本人における成績

国内第II相臨床試験において、オセルタミビルとして2mg/kgを1日2回投与時の定常状態におけるオセルタミビル活性体の投与後4時間及び12時間における血漿中濃度を可能な患児において測定した。その結果、トラフに相当する血漿中活性体濃度12hr値はいずれの年齢層においても115ng/mL以上であり、抗インフルエンザウイルス効果を期待できる濃度を維持していた。

日本人患児における血漿中活性体濃度4hr値及び12hr値

血漿中活性体濃度（ng/mL） 項目 1～4歳 5～8歳 9～12歳 全体 4hr 例数 7 5 4 16 平均 264.0 328.6 354.8 306.9 標準偏差 56.0 30.8 81.2 66.7 中央値 252.0 330.0 346.5 308.5 最小－最大 188.0-366.0 280.0-355.0 265.0-461.0 188.0-461.0 CV 21.2 9.4 22.9 21.7 90％信頼区間 222.9-305.1 299.3-357.9 259.2-450.3 277.6-336.1 12hr 例数 8 5 2 15 平均 170.4 165.4 240.5 178.1 標準偏差 31.6 40.7 13.4 40.4 中央値 162.5 167.0 240.5 167.0 最小－最大 128.0-217.0 115.0-216.0 231.0-250.0 115.0-250.0 CV 18.6 24.6 5.6 22.7 90％信頼区間 149.2-191.6 126.6-204.2 180.5-300.5 159.7-196.4

日本人患児における定常状態での血漿中活性体濃度－時間プロット

(2)外国人における成績

健康な男女小児を対象とした2つの臨床試験において、1～5歳を1～2歳、3～5歳の2グループ（各12例）及び5～18歳を5～8歳、9～12歳及び13～18歳の3グループ（各6例）に分け、食後にオセルタミビルとして2.0～3.9mg/kgを単回経口投与^注1）したとき、1～2歳における活性体のAUCinfは2,810ng・hr/mLで3～5歳に比較して16％低かった。また、年齢5～18歳において年齢5～8歳のグループでは13～18歳のグループに比較し活性体の消失は速く、結果として曝露量の低下が認められた。年齢5～8歳のグループにおける活性体のAUCinfは年齢13～18歳のグループに比較し60％であった。
これら小児グループにおける活性体の薬物動態パラメータをオセルタミビル75mg及び150mg反復投与^注1）した日本人及び白人の成人における臨床試験より得られた薬物動態パラメータと比較したとき、年齢5～8歳のグループにおけるAUCinfは成人の75mg（1mg/kgに相当）投与における投与1日目のAUCinfと同様であり、年齢9～12歳のグループでは成人の75mg及び150mgの間にあり、年齢13～18歳のグループでは成人の150mg（2mg/kgに相当）と同様であった（外国人データ）。同様に、すべての年齢グループにおける投与12時間後における血漿中活性体濃度は成人における投与量150mgにおける値を越えるものでなく、抗インフルエンザウイルス活性を期待できる濃度を維持した。

外国人の各小児グループにおける活性体の薬物動態パラメータ（2mg/kg）
小児グループ（例数） AUCinf（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） t1/2（hr） 1～2歳注2）（12） 2,810±871 121±51 5.6±2.2 14.9±7.3 3～5歳注2）（12） 3,350±678 179±73 5.0±2.3 11.3±5.5 5～8歳（6） 2,746±368 183±36 3.7±0.5 8.8±2.0 9～12歳（6） 3,208±394 231±46 3.7±0.5 7.8±1.8 13～18歳（6） 4,534±929 319±76 4.3±0.8 8.1±2.2
mean±SD注2）各パラメータは1～2歳30mg、3～5歳45mg投与を2mg/kgに補正したもの

日本人及び白人の成人における投与1日目の活性体の薬物動態パラメータ
投与量 （mg） AUCinf（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） t1/2（hr） 75（日本人） 2,107±374 191±32.5 4.91±1.02 6.46±1.42 75（白人） 2,274±1,105 142±39.7 5.84±1.16 10.0±6.86 150（日本人） 5,189±1,187 468±84.3 5.16±0.754 6.30±1.95 150（白人） 5,036±1,524 383±98.6 4.42±1.11 7.81±5.23
mean±SD

1～18歳の小児に2mg/kgの用量で1日2回投与した場合、活性体の曝露量は、成人における安全性及び有効性が示された曝露量と同様であった。国外ではこれら小児での薬物動態の傾向から、活性体のクリアランス能が低年齢児で高く、年齢に伴い減少することを踏まえ、目標とする活性体の曝露量を得るため、年齢に相関する体重を基準とした体重群別固定用量として設定された（外国人データ）。［7.4参照］

小児の体重と総クリアランスの相関性

(3)国内小児と国外小児における血中濃度の比較

用量を2mg/kgに補正した日本人小児における定常状態での血漿中活性体濃度4hr値及び12hr値につき、3つの国外小児試験より用量（2mg/kg）及び定常状態への補正を行った4hr値及び12hr値と比較した。この結果、日本人小児における4hr値及び12hr値は国外小児における4hr値及び12hr値の分布の範囲内にあった（日本人及び外国人データ）。

16.6.2　高齢者（80歳以上）における薬物動態

年齢80歳以上の高齢者5例にオセルタミビルとして75mgを単回経口投与（絶食時）したときのオセルタミビル活性体の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。［9.8参照］

高齢者（80歳以上）の活性体の薬物動態パラメータ
投与量（mg） AUCinf（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） t1/2（hr） 75 6,063±604 439±29 5.0±0.0 7.0±0.6
mean±SD

16.6.3　腎機能障害者における薬物動態

クレアチニンクリアランス（Ccr）値により規定された腎機能障害者を含む20例を対象とし、オセルタミビルとして100mg1日2回を6日間反復投与^注1）したときの活性体薬物動態は、以下の表のとおり腎機能に依存した。高度な腎機能障害者においては投与量の調整が必要であると考えられた（外国人データ）。［7.4、8.2、9.2.1参照］

投与開始6日目における活性体の薬物動態パラメータ
Ccr値（mL/分） AUC0-12h（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） CLr0-12h（L/hr） Ccr≦30 43,086±18,068 4,052±1,519 1.54±0.55 30＜Ccr≦60 15,010±4,158 1,514±392 4.19±0.67 60＜Ccr≦90 9,931±1,636 1,058±183 7.25±1.15 Ccr＞90 4,187±630 494±80 17.50±2.78
mean±SD

16.7　薬物相互作用

P450を介した薬物相互作用の検討において、オセルタミビルはヒト肝ミクロソームにおける各種P450基質の代謝に対してほとんど影響を与えなかった（in vitro試験）。
また、オセルタミビルは尿酸排泄促進薬のプロベネシドとの併用により腎クリアランスの低下、AUCinf及びCmaxの約2倍の増加が認められた。このことはアニオン型輸送過程を経て腎尿細管分泌されるオセルタミビルは同経路で排泄される薬剤との併用により競合的相互作用を生ずる可能性を示唆している。しかし、この競合による薬物動態の変化の割合は、投与量の調整が必要であるほど臨床的に重要ではない（外国人データ）。なお、インフルエンザウイルス感染症に伴う症状緩和のために併用される可能性がある薬物（抗ヒスタミン薬、マクロライド系抗生物質、NSAIDs等）及び心電図に影響を与える可能性のある薬剤（抗不整脈薬等）の多くの薬物との相互作用は検討されていない。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ワルファリン	併用後にプロトロンビン時間が延長した報告がある。併用する場合には、患者の状態を十分に観察するなど注意すること。	機序は不明である。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

蕁麻疹、顔面・喉頭浮腫、呼吸困難、血圧低下等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.2　肺炎（頻度不明）

異常が認められた場合にはX線等の検査により原因（薬剤性、感染性等）を鑑別し、適切な処置を行うこと。

11.1.3　劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（頻度不明）

重篤な肝炎、AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

11.1.4　皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）

11.1.5　急性腎障害（頻度不明）

11.1.6　白血球減少、血小板減少（頻度不明）

11.1.7　精神・神経症状、異常行動（頻度不明）

精神・神経症状（意識障害、譫妄、幻覚、妄想、痙攣等）があらわれることがある。因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある。［8.1参照］

11.1.8　出血性大腸炎、虚血性大腸炎（頻度不明）

血便、血性下痢等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.3参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.1％以上注1）	0.1％未満注1）	頻度不明
皮膚	発疹（0.8％）、紅斑（多形紅斑を含む）	蕁麻疹、そう痒症	皮下出血注2）
消化器	下痢（2.8％）、嘔吐（2.0％）、腹痛、悪心	口内炎（潰瘍性を含む）、便異常	口唇炎、血便注2）、メレナ注2）、吐血注2）、消化性潰瘍、腹部膨満、口腔内不快感、食欲不振
精神神経系		激越、嗜眠、傾眠、振戦	めまい、頭痛、不眠症、感覚鈍麻、悪夢
循環器			上室性頻脈、心室性期外収縮、心電図異常（ST上昇）、動悸
肝臓	ALT増加、AST増加		γ-GTP増加、Al-P増加
腎臓			血尿注2）、蛋白尿
血液			好酸球数増加
呼吸器	鼻出血注2）、気管支炎		咳嗽
眼		結膜炎	視覚障害（視野欠損、視力低下）、霧視、複視、眼痛
その他	低体温（0.8％）	発熱	疲労、不正子宮出血注2）、耳の障害（灼熱感、耳痛等）、浮腫、血中ブドウ糖増加、背部痛、胸痛

注1）発現頻度は承認時までの臨床試験及び製造販売後調査の結果をあわせて算出した。

注2）［8.3参照］