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効能・効果/用法・用量 

効能・効果

  • 下記疾患に伴う日中の過度の眠気

    • ○ナルコレプシー
    • ○特発性過眠症
    • ○持続陽圧呼吸(CPAP)療法等による気道閉塞に対する治療を実施中の閉塞性睡眠時無呼吸症候群

用法・用量

  • 通常、成人にはモダフィニルとして1日1回200mgを朝に経口投与する。
    なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日最大投与量は300mgまでとする。

禁忌 

【警告】

  • 本剤の投与は、本剤の適正使用推進策について十分に理解し、あらかじめ登録された医師・薬剤師のいる登録医療機関・薬局のもとでのみ行うとともに、それら薬局においては、調剤前に当該医師・医療機関を確認した上で調剤を行うこと。[5.1参照]
【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 2.1 重篤な不整脈のある患者[症状を悪化させるおそれがある。]
  • 2.2 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

注意 

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 心障害又はその既往歴のある患者(重篤な不整脈のある患者を除く)
症状を悪化させるおそれがある。
9.1.2 高血圧の患者
血圧を上昇させるおそれがある。
9.1.3 うつ病、躁病、その他の精神系疾患又はその既往のある患者
症状を悪化させるおそれがある。[8.3参照]
9.1.4 てんかん又はその既往歴のある患者
痙攣閾値を低下させるおそれがある。
9.1.5 薬物依存、アルコール依存等の既往歴のある患者
観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意すること。[8.2参照]
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者
排泄が遅延するおそれがある。[16.6.1参照]
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者
低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。高い血中濃度が持続し副作用が発現するおそれがある。[16.6.2参照]
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。ウサギの生殖発生毒性試験の高用量群(180mg/kg/日)において胎児に眼瞼開裂、前・後肢の内側転回、指の癒合が報告されている。
9.6 授乳婦
授乳中の女性には本剤投与中は授乳しないことが望ましい。動物実験(ラット)において、モダフィニルが乳汁中に移行することが認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。クリアランスの低下及びCmax、AUCが増加する。[16.6.3参照]

8.重要な基本的注意

<効能共通>
8.1 眠気の程度によっては本剤の服用によっても覚醒レベルが正常に復さない可能性があるので、日中の眠気等の臨床症状について観察を十分に行い、必要に応じて自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないように注意すること。
8.2 動物実験(サル)より、精神依存の形成が示唆されており、連用により薬物依存が生じるおそれがある。観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意すること。[9.1.5参照]
8.3 うつ病、躁病、その他の精神系疾患又はその既往のない患者においても、幻覚、妄想、自殺念慮等の精神症状が報告されている。これらの症状があらわれた場合は本剤の投与中止を考慮すること。[9.1.3参照]
<閉塞性睡眠時無呼吸症候群>
8.4 本剤の効果は睡眠に代わるものではなく、適切な睡眠を確保する必要があることを患者に説明すること。
8.5 本剤投与にあたっては、CPAP療法等の気道閉塞に対する治療を継続し、患者に対して生活習慣の改善を指導するとともに、投与継続の要否について定期的に検討し、本剤を漫然と投与しないよう注意すること。
8.6 高血圧、心血管疾患を合併していることが多いので、本剤投与前及び投与中は、心電図検査を実施するなど、合併症の状態を定期的に確認すること。

14.適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

覚醒効果があるので、不眠に注意し、夕刻以後の服用は原則として避けさせること。

5.効能又は効果に関連する注意

<効能共通>
5.1 本剤の投与は、睡眠障害に関する十分な知識と治療経験を有し、本剤の安全性及び有効性を十分理解し、本剤による治療方法に関し精通した医師が行うこと。[1.参照]
<ナルコレプシー>
5.2 本剤の適用にあたっては、米国睡眠医学会が編纂した睡眠障害国際分類(ICSD-1、ICSD-2又はICSD-3)の診断基準を参考に他の睡眠障害と鑑別した上で、ナルコレプシーと診断された患者を対象とすること。また、終夜睡眠ポリグラフ検査(終夜PSG)及び反復睡眠潜時検査(MSLT)等の客観的検査で確認した上で本剤の投与を判断すること。
5.3 本剤はカタプレキシー等の日中の過度の眠気以外のナルコレプシー症状に対する効果は認められていない。
<特発性過眠症>
5.4 本剤の適用にあたっては、米国睡眠医学会が編纂した睡眠障害国際分類(ICSD-1、ICSD-2又はICSD-3)の診断基準を参考に他の睡眠障害と鑑別した上で、特発性過眠症と診断された患者を対象とすること。また、終夜睡眠ポリグラフ検査(終夜PSG)及び反復睡眠潜時検査(MSLT)等の客観的検査で確認した上で本剤の投与を判断すること。
<閉塞性睡眠時無呼吸症候群>
5.5 本剤の投与は、睡眠時無呼吸症候群の診断・治療に精通した医師と睡眠障害の診断・治療に精通した医師との連携のもとで行うこと。
5.6 本剤の適用にあたっては、閉塞性睡眠時無呼吸症候群と診断され、CPAP療法等の気道閉塞に対する治療が3ヵ月以上適切に行われているにもかかわらず、日中の過度の眠気が残存する患者に対し、眠気の原因となる他の疾患との鑑別診断を行った上で投与すること。なお、日中の過度の眠気については、反復睡眠潜時検査(MSLT)等の客観的検査で確認した上で本剤の投与を判断すること。
5.7 本剤は日中の過度の眠気以外の閉塞性睡眠時無呼吸症候群の症状及び気道閉塞に対する効果は認められていない。

16.薬物動態

16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康成人男性24例にモダフィニル50mg、100mg、200mg及び400mg注)を空腹時単回経口投与した場合、血漿中未変化体濃度は投与後1.9~3.0時間にピークに達し、以後9.9~14.8時間の半減期で消失した。また、未変化体のAUC0-∞及びCmaxに用量直線性が認められた。
未変化体(ラセミ体)の平均血漿中濃度(平均値±標準偏差)
単回投与時の未変化体(ラセミ体)の薬物動態パラメータ(n=6)
投与量(mg)Cmax(μg/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)AUC0-∞(μg・hr/mL)
501.49±0.282.2±1.49.92±3.2416.95±5.28
1003.20±0.561.9±1.411.77±2.2240.34±9.58
2006.19±0.872.5±0.813.39±3.1283.75±11.59
40010.53±2.303.0±0.914.78±2.76191.39±61.93
平均値±標準偏差
注)本剤の承認された1日最大投与量は300mgである。
16.1.2 反復投与
健康成人男性18例にモダフィニル100mg、200mg及び300mgを1日1回7日間反復経口投与した場合、血漿中未変化体濃度は投与4日目に定常状態に達した。また、未変化体のAUC0-24及びCmaxに用量直線性が認められた。
反復投与時の未変化体(ラセミ体)の薬物動態パラメータ(n=6)
投与量(mg)投与日Cmax(μg/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)AUC0-24(μg・hr/mL)
1001日目2.30±0.171.9±0.723.70±2.84
7日目3.06±0.112.0±0.912.08±3.0534.45±3.84
2001日目5.12±0.332.5±0.852.32±4.81
7日目6.40±0.422.6±0.912.83±1.5874.79±6.50
3001日目7.15±0.613.0±0.981.62±10.98
7日目10.30±1.452.3±1.013.51±1.85113.99±19.89
-:算出せず、平均値±標準偏差
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
健康成人男性12例に、モダフィニル200mgをクロスオーバー法で食後又は空腹時に単回経口投与した場合、血漿中未変化体の薬物動態パラメータに差が認められなかったことから、本剤の吸収に対する食事の影響はないものと考えられた。
食後又は空腹時に単回経口投与した時の未変化体(ラセミ体)の薬物動態パラメータ(n=12)
食事条件Cmax(μg/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)AUC0-∞(μg・hr/mL)
空腹時5.16±1.422.4±0.914.27±3.0769.78±20.05
食後5.10±0.822.9±1.114.86±2.4375.00±17.16
平均値±標準偏差
16.3 分布
16.3.1 蛋白結合率
ヒト血漿蛋白結合率は約60%であり、主にアルブミンと結合する。モダフィニル200mg/日投与により定常状態に達した後の血清を用いたex vivo試験において、モダフィニルはワルファリン、ジアゼパム及びプロプラノロールの蛋白結合に影響を及ぼさなかった。
16.4 代謝
16.4.1 代謝経路
モダフィニルは加水分解による脱アミド化、S酸化、水酸化及びグルクロン酸抱合を通して代謝される。
16.4.2 薬物代謝酵素
ヒト肝実質初代培養細胞を用いたin vitro試験でモダフィニルはCYP1A2、CYP2B6及びCYP3A4を濃度依存的に誘導することが認められた。ヒト肝実質細胞を用いたin vitro試験でモダフィニルはCYP2C9活性を濃度依存的に阻害することが認められた。ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験でモダフィニル及び代謝物であるスルホン体は可逆的にCYP2C19を阻害することが認められた。
16.5 排泄
健康成人男性6例(外国人)に、14C-モダフィニル200mgを単回経口投与したとき、投与量の約80%が投与11日までの尿中に排泄された。糞中は1%であった。血漿及び尿中の主たる代謝物はモダフィニルアシッドであった。未変化体として排泄される量は投与量の10%未満である。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者における薬物動態
腎機能障害患者(外国人)10例(平均クレアチニンクリアランス:16.6mL/min)にモダフィニル200mgを単回経口投与したとき、健康成人男性(外国人)に比し、血漿中未変化体の薬物動態パラメータに変化はなかったが、不活性代謝物であるモダフィニルアシッドのCmax、AUC0-∞の増加が認められた。[9.2.1参照]
16.6.2 肝機能障害患者における薬物動態
肝機能障害患者(外国人)9例にモダフィニル200mgを8日間経口投与したとき、健康成人男性(外国人)に比し、未変化体のCmax、AUC0-∞が有意に増加した。主たる代謝物であるモダフィニルアシッドは、健康成人男性に比し、投与1日目にCmax、AUC0-12の有意な低下、Tmaxの有意な延長が認められたが、投与8日目では差は認められなかった。[9.3.1参照]
16.6.3 高齢者における薬物動態
健康高齢男性(外国人)6例に、モダフィニル200mgを単回経口投与したとき、非高齢男性(外国人)に比し、クリアランスの低下及びCmax、AUC0-∞の増加が認められたが、他の薬物動態パラメータに差は認められなかった。[9.8参照]
単回投与時の血漿中未変化体(ラセミ体)の薬物動態パラメータ
平均年齢nCmax(μg/mL)Tmax(hr)T1/2(hr)AUC0-∞(μg・hr/mL)CL/F(mL/min)Vd/F(L)
非高齢男性29124.21±0.442.0±1.012.7±3.257.0±7.659.5±9.364.1±11.9
高齢男性6864.90±0.841.7±0.814.6±3.869.7±11.149.0±8.760.0±8.8
平均値±標準偏差t-test、非高齢男性との比較、*:p<0.05
16.7 薬物相互作用
16.7.1 メチルフェニデート塩酸塩
健康成人男性(外国人)を対象としたモダフィニル(200mg)とメチルフェニデート塩酸塩(40mg)の単回経口投与による併用試験の結果、モダフィニルのTmaxが約1時間延長した以外、両剤の薬物動態に有意な変化は認められなかった。
16.7.2 クロミプラミン
健康成人男性(外国人)を対象にモダフィニル(200mg/日)を3日間投与し、その1日目にクロミプラミン(50mg)を単回併用したところ、両剤の薬物動態に有意な変化は認められなかったが、CYP2D6が欠損したナルコレプシー患者(外国人)1例でクロミプラミン及び代謝物デスメチルクロミプラミン血中濃度の上昇が認められたとの報告がある。これは、クロミプラミンの主たる代謝経路はCYP2D6で、副次的な代謝経路はCYP2C19によるN-脱メチル化であり、CYP2D6の欠損者ではCYP2C19によるクロミプラミンの代謝の寄与が大きくなる。モダフィニルの併用投与によりCYP2C19が阻害され、その結果として血漿中クロミプラミン及びその活性代謝物が上昇したと考えられる。
16.7.3 エチニルエストラジオール・ノルゲスチメート合剤及びトリアゾラム
エチニルエストラジオール・ノルゲスチメート合剤及びトリアゾラムを服用中の女性被験者(外国人)を対象にモダフィニル200mg/日を7日間、その後400mg/日を21日間経口投与した結果、エチニルエストラジオールのCmaxが平均11%、AUC0-24が18%減少した。また、トリアゾラムのCmax、AUC0-∞はそれぞれ42%、59%低下し、トリアゾラムのT1/2は約1時間短くなった。[10.2参照]
16.7.4 シクロスポリン
臓器移植を受け、シクロスポリン服用中の41歳の女性(外国人)にモダフィニル200mg/日を1ヵ月間経口投与した結果、CYP3A4の基質であるシクロスポリン血中濃度が50%低下した。[10.2参照]

併用注意 

経口避妊薬
エチニルエストラジオール
シクロスポリン
トリアゾラム
[16.7.3、16.7.4参照]
これらの薬剤の血中濃度が低下するおそれがある。
本剤がこれらの主代謝酵素であるCYP3A4を誘導するためと考えられる。
昇圧剤
ノルアドレナリン、アドレナリン
昇圧剤の作用を増強するおそれがある。
本剤の交感神経刺激作用によるものと考えられる。
MAO阻害剤
セレギリン塩酸塩
ラサギリンメシル酸塩
サフィナミドメシル酸塩
MAO阻害剤の作用を増強するおそれがある。
本剤の交感神経刺激作用によるものと考えられる。
ワルファリン
ワルファリンの作用を増強するおそれがある。
本剤がワルファリンの主代謝酵素であるCYP2C9を阻害するためと考えられる。
フェノバルビタール
本剤の血中濃度が低下するおそれがある。
フェノバルビタールがCYP3A4を誘導することにより、本剤の代謝が促進するためと考えられる。
CYP2C19により代謝される薬剤
プロトンポンプ阻害剤等
これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
本剤がCYP2C19を阻害するためと考えられる。

重大な副作用 

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、多形紅斑(いずれも頻度不明)
11.1.2 薬剤性過敏症症候群(頻度不明)
初期症状として発疹、発熱がみられ、さらに肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。
11.1.3 ショック、アナフィラキシー(いずれも頻度不明)
蕁麻疹、そう痒感、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、チアノーゼ等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用 

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

5%以上5%未満頻度不明
過敏症発疹、そう痒血管浮腫
肝臓AST、ALT、γ-GTP、Al-P、LDHの上昇
精神神経系頭痛(23.2%)、不眠めまい、傾眠、いらいら感、カタプレキシーの増悪、しびれ、神経過敏、振戦、ジスキネジー、不安、うつ状態、躁状態錯感覚、幻覚、妄想、攻撃性、興奮、思考異常
循環器動悸血圧上昇、頻脈、胸痛
消化器口渇食欲不振、胃部不快感、悪心・嘔吐、下痢、便秘、胃炎、腹痛、口内炎、食欲亢進、舌炎、鼓腸消化不良
その他体重減少鼻咽頭炎、肩こり、発汗、発熱、倦怠感、トリグリセリド上昇、コレステロール上昇、白血球数減少、熱感、耳鳴、体重増加、背部痛、鼻炎、咳嗽、尿臭異常血管拡張(潮紅)、末梢性浮腫
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