レトロビルカプセル100mg

効能・効果

• HIV感染症

用法・用量

• 通常、成人には他の抗HIV薬と併用して、ジドブジンとして1日量500～600mgを2～6回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　好中球数750/mm³未満又はヘモグロビン値が7.5g/dL未満に減少した患者（ただし原疾患であるHIV感染症に起因し、本剤又は他の抗HIV薬による治療経験が無いものを除く）［7.1、9.1.1参照］

• 2.2　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.3　イブプロフェン投与中の患者［10.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　好中球数750/mm³未満又はヘモグロビン値が7.5g/dL未満に減少した患者（ただし原疾患であるHIV感染症に起因し、本剤又は他の抗HIV薬による治療経験が無いものを除く）

投与しないこと。好中球数、ヘモグロビン値が更に減少することがある。［2.1、7.1参照］

9.1.2　好中球数750/mm³未満又はヘモグロビン値が7.5g/dL未満に減少した患者（原疾患であるHIV感染症に起因し、本剤又は他の抗HIV薬による治療経験が無いもの）［5.2、7.1参照］

9.1.3　好中球数750/mm³以上1000/mm³未満又はヘモグロビン値が7.5g/dL以上9.5g/dL未満の患者

好中球数、ヘモグロビン値が更に減少することがある。［7.1参照］

9.1.4　ビタミンB₁₂欠乏患者

貧血が発現するおそれがある。

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　血液透析又は腹膜透析で病状を維持している重度の腎疾患患者［7.5参照］

9.2.2　腎機能障害のある患者（血液透析又は腹膜透析で病状を維持している重度の腎疾患患者を除く）

高い血中濃度が持続するおそれがある。［16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　肝機能障害のある患者

高い血中濃度が持続するおそれがある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

本剤はヒト胎盤を通過する。出生児の血漿中ジドブジン濃度は、分娩時の母親の血漿中濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）。

本剤が胎児臍帯血白血球のDNAに取り込まれたという報告がある（外国人データ）。

ラットの受胎能及び一般生殖能試験（50、150、450mg/kg/日、1日2回投与）では、中及び高用量群に胎児吸収率の増加、高用量群に胎児平均体重の減少がみられた。

サルを用いた試験で、胎児にミトコンドリア障害（心筋及び骨格筋におけるミトコンドリアミオパシー）が認められたとの報告がある。

ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）を子宮内曝露又は周産期曝露された新生児及び乳児において、ミトコンドリア障害によると考えられる軽微で一過性の血清乳酸値の上昇が報告されている。

非常にまれに発育遅延、てんかん様発作、他の神経疾患も報告されている。しかしながら、これら事象とNRTIの子宮内曝露、周産期曝露との関連性は確立していない。

本剤を投与された妊婦より出生した児に貧血があらわれることがある。定期的に検査を行うなど児の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

9.6　授乳婦

授乳を避けさせること。
経口投与されたジドブジン（200mg、単回投与）は、ヒト乳汁中に排泄され、血清中の濃度と同じであることが報告されている（外国人データ）。
ジドブジンの母体血漿中濃度に対する乳汁中濃度の比は0.4～3.2であることが報告されている（外国人データ）。
乳児の血清中のジドブジン濃度は24ng/mLであったとの報告がある（外国人データ）。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は、主として肝臓で代謝され腎臓から排泄されるが、肝機能又は腎機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続するおそれがある。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

・本剤はHIV感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染症を含むHIV感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。

・本剤は相互作用が多く知られていることから、他院で処方された薬剤又は市販薬を服用中の場合は、すべて担当医に報告すること。

8.2　本剤の投与により骨髄抑制があらわれるので、投与開始後3ヵ月間は少なくとも2週間毎に血液学的検査を行い、その後は最低1ヵ月毎の検査を行うこと。［1.、11.1.1参照］

8.3　重篤な血液障害、うっ血性心不全、乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）、てんかん様発作、膵炎があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行うこと。［11.1.1-11.1.5参照］

8.4　本剤の投与により、脂肪組織萎縮症があらわれることがあるので、脂肪組織萎縮症の徴候を判定するための検査を行うなど、脂肪組織萎縮症の徴候に十分注意するとともに、身体状態の変化について定期的に問診すること。

8.5　本剤を含む抗HIV薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている。投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等に対する炎症反応が発現することがある。また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤投与中特に著しい好中球減少（750/mm³未満又は投与前値からの50％以上の減少）又は著しい貧血（ヘモグロビン値が7.5g/dL未満又は投与前値からの25％以上の減少）が認められた場合は、骨髄機能が回復するまで休薬する。これより軽度の貧血（ヘモグロビン値が7.5～9.5g/dL）及び好中球減少（750～1000/mm³）の場合は、減量する。著しい貧血がみられた場合、休薬及び減量を行っても輸血の必要な場合がある。休薬又は減量後、骨髄機能が回復した場合には、血液学的所見及び患者の耐容性に応じて徐々に通常の投与量に増量する。［2.1、5.2、9.1.1-9.1.3参照］

7.2　本剤と他の抗HIV薬との併用療法において、因果関係が特定されない重篤な副作用が発現し、治療の継続が困難であると判断された場合には、本剤若しくは併用している他の抗HIV薬の一部を減量又は休薬するのではなく、原則として本剤及び併用している他の抗HIV薬の投与をすべて一旦中止すること。

7.3　ジドブジンとして1日量が400mg（1回100mg、1日4回投与）による有効性及び安全性が認められたとの報告はあるが、1日量が400mg未満の用量による有効性は確認されていない。

7.4　HIVは感染初期から多種多様な変異株を生じ、薬剤耐性を発現しやすいことが知られているので、本剤は他の抗HIV薬と併用すること。［18.3参照］

7.5　血液透析又は腹膜透析で病状を維持している重度の腎疾患患者には1回100mgを6～8時間毎に投与することが望ましい。［9.2.1参照］

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　無症候性ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症に関する治療開始については、CD4リンパ球数及び血漿中HIV RNA量が指標とされている。よって、本剤の使用にあたっては、患者のCD4リンパ球数及び血漿中HIV RNA量を確認するとともに、最新のガイドラインを確認すること。

5.2　本剤又は他の抗HIV薬による治療経験が無く、かつ、原疾患であるHIV感染症により好中球数750/mm³未満又はヘモグロビン値が7.5g/dL未満に減少したと判断される患者に対しては、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ、本剤の投与を考慮すること。［7.1、9.1.2参照］

5.3　HIVによる神経機能障害に対する有効性は確認されていない。

5.4　投与前CD4リンパ球数500/mm³以上のHIV感染症患者については、有効性及び安全性は確認されていない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　反復経口投与

HIV感染症患者6例に対し、ジドブジン100mg1日4回^注）とラミブジン150mg1日2回を25日間以上連続経口投与した時のジドブジン、ラミブジンの血漿中薬物濃度の推移を図-1に、薬物動態パラメータを表-1に示した。ジドブジンは投与後0.8時間で最高血漿中濃度（Cmax）が平均0.55±0.26μg/mLに達し、半減期は平均1.1時間であった。

図-1　血漿中薬物濃度の推移（平均値±標準偏差、6例）

表-1　薬物動態パラメータ
Cmax（μg/mL） Tmax（h） t1/2（h） AUC0-6（μg・h/mL） AUC0-12（μg・h/mL） ジドブジン 0.549±0.261 0.8±0.3 1.1±0.1 0.858±0.266 － ラミブジン 1.547±0.302 1.3±0.6 2.3±0.6 5.089±1.692 6.165±2.312
平均値±標準偏差、6例

成人HIV感染症患者にジドブジンを反復経口投与後のCmax及びAUCは、2mg/kgを8時間毎～10mg/kgを4時間毎^注）の投与量範囲で投与量に比例して増加し、0.5～1.5時間で最高濃度に達し、半減期約1時間（0.78～1.93時間）で消失した（外国人データ）。
HIV陽性患者にジドブジン1回300mgを1日2回反復経口投与時の血漿中濃度は、投与1時間後に最高濃度2.59±0.52μmol/Lを示し、投与後12時間でほぼ消失した。同時に測定した細胞内三リン酸化体（AZTTP）は、投与後2～4時間で最高濃度を示し、投与後12時間では最高濃度のおよそ1/2の濃度であった（外国人データ）。

16.1.2　単回静脈内投与

ジドブジンを静脈内投与^注）した場合、投与量1～5mg/kgの範囲で線形の薬物動態を示し、半減期は平均1.1時間（0.48～2.86時間）であった。全身クリアランス（CL）は1900mL/min/70kg、みかけの分布容積（Vd）は1.6L/kgであった（外国人データ）。

16.1.3　薬物動態パラメータ（単回経口投与および反復静脈内投与^注））

参考までに、総説にまとめられた薬物動態パラメータを表-2に示す。

表-2　ジドブジンの薬物動態パラメータ
CL（L/h/kg） 1.3±0.3 Vd/F（L/kg） 3.0±0.6 Vdss（L/kg） 1.6±0.6 t1/2z（h） 1.1±0.2 F（％） 63±13 Ka（h－1） 6.3±2.7 Cmaxa（μmol/L） 2.0 Cmina（μmol/L） 0.2
平均値±標準偏差Vd/F：見かけの分布容積Vdss：定常状態での分布容積t1/2z：終末相における消失半減期F：生物学的利用率a：100mg単回経口投与時

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

(1)HIV感染症患者8例に対し高脂肪食（脂肪50％、蛋白質28％、炭水化物22％、総カロリー945kcal）摂取直後にジドブジン100mg又は250mg^注）を経口投与した場合、空腹時に比べCmaxが50％低下し、最高血中濃度到達時間（Tmax）が約3倍有意に遅延した（外国人データ）。

(2)HIV感染症患者11例に対し蛋白食（蛋白質25g）摂取直後にジドブジン200mgを経口投与した場合、Cmaxが68％に低下し、平均滞留時間（MRT）が1.2倍遅延したが、AUC、Tmax、終末相における半減期及び腎クリアランスに有意な変化は認められなかった（外国人データ）。

16.2.2　バイオアベイラビリティ

成人HIV感染症患者にジドブジン250～1250mg^注）を4時間毎に経口投与した場合の生物学的利用率は平均65％（52～75％）であった（外国人データ）。

16.3　分布

16.3.1　髄液への移行

ヒトにジドブジンを投与したとき髄液中への移行が認められ、2mg/kg^注）経口投与1.8時間後におけるジドブジンの髄液中／血漿中濃度比は0.15であり、2.5及び5.0mg/kg静脈内投与^注）2～4時間後の髄液中／血漿中濃度比はそれぞれ0.20及び0.64であった（外国人データ）。

16.3.2　血漿蛋白結合率

In vitroにおけるジドブジンの血漿蛋白結合率は34～38％であった。

16.3.3　結合蛋白

In vitroにおけるジドブジンの結合蛋白はアルブミンと同定された。

16.4　代謝

ジドブジンは吸収後、主にUDP-glucuronosyl transferaseによってグルクロン酸抱合をうけ、主代謝物3'-azido-3'-deoxy-5'-O-β-D-glucopyranuronosylthymidine（GZDV）に速やかに代謝される。また、副代謝経路として3'-amino-3'-deoxy-thymidine（AMT）及びそのグルクロン酸抱合体（GAMT）に代謝される経路も存在する。
静脈内投与後のGZDVのAUCは未変化体のAUCの約3倍であり、AMTのAUCは未変化体のAUCの1/5であった。

16.5　排泄

HIV感染症患者にジドブジンを経口投与後の未変化体及びGZDVの尿中排泄率はそれぞれ14.3％及び75.2％であった。ジドブジンの腎クリアランスは400mL/min/70kgと算出され、糸球体濾過及び能動的尿細管分泌による排泄機構が示唆される（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害者

腎機能障害を有する成人HIV感染症患者（平均クレアチニンクリアランス（Ccr）18±2mL/min）に、ジドブジン200mgを単回経口投与した時、腎機能が正常な患者での半減期が1.0時間であったのに対し、腎機能障害患者では1.4時間であり、AUCは正常患者の約2倍であった。また、GZDVの半減期は正常患者で0.9時間であったのに対して8.0時間に延長し、AUCは17倍であった（外国人データ）。［9.2.2参照］

16.6.2　小児等

生後6ヵ月～12歳の小児HIV感染症患者に80～160mg/m²を6時間毎に静脈内投与^注）した時、ジドブジンは二相性に消失し、終末相の平均半減期及び全身クリアランスは1.5時間及び30.9mL/min/kgであった。これらは該当する成人での成績とほぼ同じであった（1.1時間、27.1mL/min/kg）（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　In vitro試験

アスピリン、インドメタシン等のグルクロン酸抱合により代謝される薬剤が本剤のグルクロン酸抱合を阻害したとの報告がある。

注）本剤の承認された用法及び用量は、「通常、成人には他の抗HIV薬と併用して、ジドブジンとして1日量500～600mgを2～6回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜減量する。」である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
イブプロフェン （ブルフェン） ［2.3参照］	血友病患者において出血傾向が増強することがある。	機序は不明である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
ペンタミジンイセチオン酸塩、ピリメタミン（国内未発売）、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、フルシトシン、ガンシクロビル、インターフェロン、ビンクリスチン硫酸塩、ビンブラスチン硫酸塩、ドキソルビシン塩酸塩	本剤の毒性作用が増強されることがある。	機序は不明であるが、ともに腎毒性又は骨髄毒性を有するためと考えられている。
プロベネシド	本剤の全身クリアランスが約1/3に減少し、半減期が約1.5倍延長したとの報告があるので、投与間隔を適宜あけること。	本剤のグルクロン酸抱合が競合的に阻害される。また、本剤のグルクロン酸抱合体の腎排泄が抑制されることが考えられている。
フルコナゾール、ホスフルコナゾール	本剤の最高血中濃度が84％上昇するとの報告がある。	本剤のグルクロン酸抱合が競合的に阻害されることが考えられている。
リトナビル	本剤の最高血中濃度が27％減少し、AUCが25％減少するとの報告がある。	本剤のグルクロン酸抱合が促進されることが考えられている。
リファンピシン	本剤の全身クリアランスが約2.5倍増加し、AUCが約1/2減少するとの報告がある。	機序は不明である。
フェニトイン	血中フェニトイン濃度が約1/2に減少するとの報告がある。 また、上昇するとも報告されているので、血中フェニトイン濃度を注意深く観察すること。	機序は不明である。
サニルブジン	細胞内におけるサニルブジン三リン酸化体が減少し、サニルブジンの効果が減弱するとの報告があるので、本剤とサニルブジンとの併用療法は避けることが望ましい。	本剤が細胞内におけるサニルブジンのリン酸化を抑制することが考えられている。
リバビリン	In vitroにおいてリバビリンとの併用により本剤の効果が減弱するとの報告があるので、本剤とリバビリンの併用療法は避けることが望ましい。	本剤の細胞内におけるリン酸化が競合的に阻害されることが考えられている。
アトバコン	本剤のAUCが33％上昇し、グルクロン酸抱合体の最高血中濃度が19％低下した。ジドブジン500又は600mg/日を3週間投与した場合では、本剤の血中濃度の上昇により、副作用の発現頻度が上昇する可能性は低いと考えられるが、アトバコンをより長期に投与する場合には、十分注意すること。	本剤のグルクロン酸抱合が阻害されることが考えられている。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　重篤な血液障害

再生不良性貧血、赤芽球癆、汎血球減少（いずれも頻度不明）、貧血（24.84％）、白血球減少（17.83％）、好中球減少（8.28％）、血小板減少（5.10％）［1.、8.2、8.3参照］

11.1.2　うっ血性心不全（頻度不明）［8.3参照］

11.1.3　乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）（いずれも頻度不明）

乳酸アシドーシス又は肝毒性が疑われる臨床症状や検査値異常が認められた場合には、本剤の投与を一時中止すること。特に、肝疾患の危険因子を有する患者においては注意すること。本剤を含むNRTIの単独投与又はこれらの併用療法により、重篤な乳酸アシドーシス（全身倦怠、食欲不振、急な体重減少、胃腸障害、呼吸困難、頻呼吸等）及び肝毒性（脂肪沈着による重度の肝腫大、脂肪肝を含む）が、女性に多く報告されている。［8.3参照］

11.1.4　てんかん様発作（頻度不明）［8.3参照］

11.1.5　膵炎（頻度不明）［8.3参照］

注）発現頻度には使用成績調査の結果を含む

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	0.1％～5％未満	頻度不明
血液			リンパ節腫脹
消化器	食欲不振（6.37％）、腹痛（6.37％）、嘔気（12.10％）	下痢、嘔吐、便秘、鼓腸	消化不良、嚥下困難、口唇浮腫、舌浮腫、あい気、歯肉出血、直腸出血、口内潰瘍、胃炎
全身症状	頭痛（5.73％）	発熱、倦怠感	無力症、悪寒、感冒症状、背痛、胸痛、疲労感、体脂肪の再分布／蓄積（胸部、体幹部の脂肪増加、末梢部、顔面の脂肪減少、野牛肩、血清脂質増加、血糖増加）、全身痛、インフルエンザ様疾患
肝臓		肝機能検査値異常（AST、ALT等の上昇）
腎臓		頻尿、排尿障害、腎不全	無尿、多尿
筋骨格			筋肉痛、ミオパシー、関節痛
精神神経系		眩暈、傾眠	不眠症、手足のしびれ感、不安感、錯感覚、錯乱、筋痙攣、振戦、攣縮、痛覚過敏、うつ状態、情緒不安、神経過敏症、失神、健忘症、見当識障害、嗄声、ストレス反応、空間の広がり感
循環器			血管拡張、心筋症
呼吸器			呼吸困難、咳、鼻出血、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎
過敏症		発疹、そう痒感、じん麻疹	ざ瘡
皮膚			発汗、体臭変化、爪・皮膚・口腔粘膜の色素沈着
その他		羞明	味覚倒錯、弱視、難聴、霧視、女性化乳房、高乳酸塩血症

注）発現頻度には使用成績調査の結果を含む