マイロターグ点滴静注用5mg

効能・効果

• 再発又は難治性のCD33陽性の急性骨髄性白血病

用法・用量

• 通常成人には、ゲムツズマブオゾガマイシン1回量9mg/m²（たん白質量として表記）を2時間かけて点滴静脈内投与する。投与回数は、少なくとも14日間の投与間隔をおいて、2回とする。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者［1.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　感染症を合併している患者

骨髄抑制により感染症が増悪することがある。［1.4、8.2、8.3、11.1.3、11.1.4参照］

9.1.2　肺疾患のある患者

肺障害が増悪することがある。また、重篤な肺障害を発症するリスクが高いと考えられる。［8.1、11.1.11参照］

9.1.3　末梢血白血球数が30,000/μL以上の患者

本剤投与前に末梢血白血球数を30,000/μL未満に抑えるよう、白血球除去を考慮すること。末梢血芽球数が多い患者は重篤な過敏症（アナフィラキシーを含む）のほか、重症肺障害を含むinfusion　reactionの発現するリスクが高いと考えられる。［1.5、8.1、11.1.1、11.1.2、11.1.11参照］

9.1.4　造血幹細胞移植（HSCT）の施行前又は施行後に本剤を投与する患者

VODを含む肝障害の発現に注意し、肝機能検査を実施するなど患者の状態を十分に観察すること。VODを発症するリスクが高く、肝不全及びVODによる死亡例が報告されている。なお、海外の第II相臨床試験の結果では、本剤投与前にHSCTを施行した患者におけるVOD発症リスク19％（5/27）及び本剤投与後にHSCTを施行した患者におけるVOD発症リスク16％（8/50）は、移植を施行していない患者におけるVOD発症リスク1％（2/200）よりも高かった。また、使用成績調査におけるVODの発現率は5.6％（42/753）であり、本剤投与前にHSCTを施行した患者においては11.6％（15/129）、本剤投与後にHSCTを施行した患者においては5.9％（2/34）、移植を施行していない患者においては3.6％（21/577）であった。［1.6、8.5、9.3、11.1.8参照］

9.2　腎機能障害患者

副作用が強くあらわれるおそれがある。なお、腎障害患者を対象とする試験は実施されていない。

9.3　肝機能障害患者

VODを含む肝障害の発現に注意し、肝機能検査を実施するなど患者の状態を十分に観察すること。VODを発症するリスクが高く、肝不全及びVODによる死亡例が報告されている。なお、総ビリルビンが2mg/dLを超す患者を対象とする試験は実施されていない。［1.6、8.5、9.1.4、11.1.8参照］

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　性腺に対する影響を考慮すること。［15.2.3、15.2.4参照］

9.4.2　妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。［9.5参照］

9.4.3　パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。［15.2.1参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（ラット）で胎児の外表・内臓・骨格異常、胎児毒性（体重増加抑制、初期死亡胎児数の増加等）及び母体毒性（体重減少、摂餌量の低下）が報告されている。従って、妊婦に投与すると胎児に障害が生じるおそれがある。［9.4.2参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。なお、ヒトIgGは乳汁中へ移行することが知られている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　重篤な過敏症（アナフィラキシーを含む）のほか、重症肺障害を含むinfusion　reactionがあらわれることがあるため、本剤は、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始すること。本剤投与中及び投与終了後4時間はバイタルサインをモニターすること。その後も必要に応じ、患者の状態を十分に観察し、適切な処置を行うこと。［1.5、7.1、9.1.2、9.1.3、11.1.1、11.1.2、11.1.11参照］

8.2　本剤を投与したすべての患者に重篤な骨髄抑制があらわれることがあり、特に血小板数の回復が比較的遅延することが認められているので、頻回に臨床検査（血液検査）を行うなど患者の状態を十分に観察すること。なお、本剤の使用にあたっては、無菌状態に近い状況下（無菌室、簡易無菌室等）で施行するなど、十分に考慮すること。［1.4、9.1.1、11.1.3参照］

8.3　感染症があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行うこと。［1.4、9.1.1、11.1.4参照］

8.4　出血があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うなど観察を十分に行うこと。［1.4、11.1.5参照］

8.5　本剤の投与により重篤な静脈閉塞性肝疾患（VOD）を含む肝障害（急激な体重増加、右上腹部痛、肝脾腫大、腹水、ビリルビン増加、肝機能検査値異常等）があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど観察を十分に行うこと。［1.6、9.1.4、9.3、11.1.8参照］

8.6　腎障害があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行うなど観察を十分に行うこと。［11.1.9参照］

8.7　腫瘍崩壊症候群（TLS）があらわれることがあるので、血清中電解質濃度測定及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.10参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤の調製は、安全キャビネット内で行うことが望ましい。なお、本剤は光による影響を受けやすいため、日光を避け、安全キャビネット内の蛍光灯を遮蔽すること。本剤の溶液は溶解しているたん白質の光拡散により濁って見えることがある。

14.1.2　溶解方法

1バイアルに日局注射用水5mLを加え1mg/mLとし、泡立てないように静かに回転させながら溶解する。本剤が完全に溶解していることを確認した後、速やかに希釈すること。希釈前にやむを得ず溶解液を保存する場合は、2～8℃で16時間、あるいは30℃未満で3時間まで保存することができる。凍結を避けること。

14.1.3　希釈方法

必要量を日局生理食塩液100mLで希釈する。溶液を混和する際は点滴バッグを激しく振とうしないこと。希釈後、異物及び変色がないことを確認し、速やかに点滴バッグを遮光すること。希釈後は速やかに使用すること。やむを得ず希釈液を保存する場合は、希釈から投与終了までの時間^注1)を2～8℃で24時間以内とすること。あるいは、希釈から投与終了までの時間^注2)を30℃未満で6時間以内とすること。凍結を避けること。

注1）投与前に常温に戻す時間及び投与時間を含む。

注2）投与時間を含む。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　本剤は光による影響を受けやすいため、遮光した点滴バッグを用いて投与すること。

14.2.2　孔径1.2μm以下の蛋白結合性の低いメンブランフィルター（ポリエーテルスルフォン製等）を用いたインラインフィルターを通し末梢静脈又は中心静脈ラインを使用すること。同一の点滴ラインで他の薬剤を使用しないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤投与時にあらわれることがあるinfusion reactionを軽減させるために、本剤投与の1時間前に抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン等）及び解熱鎮痛剤（アセトアミノフェン等）の前投与を行い、その後も必要に応じ解熱鎮痛剤（アセトアミノフェン等）の追加投与を考慮する。さらに、本剤投与前に副腎皮質ホルモン剤（メチルプレドニゾロン等）を投与するとinfusion reactionが軽減されることがある。なお、本剤は前投与を実施しない場合の安全性は確立していない。［1.5、8.1、11.1.1参照］

7.2　高尿酸血症を予防するため、必ず適切な処置（水分補給又はアロプリノール投与等）を行うこと。

7.3　本剤は3回以上投与した場合の有効性・安全性は確立していない。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤の使用にあたっては本剤の使用の必要性を慎重に検討すること。また、本剤の使用は他の再寛解導入療法の適応がない以下のいずれかの患者を対象とすること。

・再寛解導入療法（シタラビン大量療法等）に不応あるいは抵抗性があると予測される難治性の患者

・高齢者（60歳以上の初回再発患者）

・再発を2回以上繰り返す患者

・同種造血幹細胞移植後の再発患者［1.6参照］

・急性前骨髄球性白血病患者で、再寛解導入療法（トレチノイン療法等）に不応あるいは抵抗性があると予測される患者

5.2　以下の患者群に対して、本剤の有効性及び安全性は確立していない。

・骨髄異形成症候群から進行した急性骨髄性白血病患者

骨髄異形成症候群に本剤を用いた海外の臨床試験において、本剤の有効性が示されず、かつ、致死的な転帰に至る重篤な副作用の発現等の安全性上に極めて重大な懸念があることが示されている。

・抗悪性腫瘍剤に関連して発症した二次性の急性骨髄性白血病患者

・60歳以上の高齢者において、第2再発以降の患者での再寛解導入療法

・本剤を投与した後の再発患者

5.3　本剤の使用にあたっては、フローサイトメトリー検査により患者の白血病細胞がCD33陽性であることを確認すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

CD33陽性の再発又は難治急性骨髄性白血病患者11例に本剤9mg/m²を2時間静脈内持続投与したときの総カリケアマイシン誘導体、非結合カリケアマイシン誘導体及びhP67.6濃度を測定した。血漿中hP67.6濃度推移及びその薬物動態パラメータを以下に示す。

投与回数 Cmax（mg/L） tmax（hr） AUC0～∞（mg・hr/L） t1/2（hr） 1回目 3.248±1.195 2.02（中央値） 133.4±94.0 51±25 2回目 3.640±0.859 3.02（中央値） 223.1±135.9 59±36

平均±標準偏差（1回目：n＝11，2回目：n＝6）

16.4　代謝

CD33陽性の初回再発急性骨髄性白血病患者4例について本剤9mg/m²の2時間静脈内持続投与後の尿中代謝物を調査した結果、主要尿中代謝物は不活性なカリケアマイシンの誘導体であった（海外データ）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
副腎皮質ホルモン メチルプレドニゾロン等 マクロライド系抗生物質 ジョサマイシンプロピオン酸エステル等 ケトライド系抗生物質 テリスロマイシン ストレプトグラミン系抗生物質 キヌプリスチン・ダルホプリスチン 抗真菌剤 イトラコナゾール等	臨床症状については不明である。	本剤はCYP3A4により代謝される可能性が示唆されているため、これらの薬剤が本剤の代謝に影響を及ぼす可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　infusion reaction（88.0％）

悪寒、発熱、悪心、嘔吐、頭痛、低血圧、高血圧、低酸素症、呼吸困難、高血糖及び重症肺障害等があらわれることがある。ほとんどのinfusion reactionは、本剤投与開始後24時間以内に悪寒、発熱、低血圧及び呼吸困難等の症状として発現している。呼吸困難、臨床的に重大な低血圧、アナフィラキシー、肺水腫又は急性呼吸窮迫症候群があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行い、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［1.5、7.1、8.1、9.1.3参照］

11.1.2　重篤な過敏症（0.9％）

重篤な過敏症（アナフィラキシーショックを含む）があらわれることがあり、致命的な過敏症も報告されている。［1.5、8.1、9.1.3参照］

11.1.3　血液障害（骨髄抑制等）（72.9％）

汎血球減少、白血球減少、好中球減少（発熱性好中球減少症を含む）、リンパ球減少、無顆粒球症、血小板減少、貧血等があらわれることがある。［1.4、8.2、9.1.1参照］

11.1.4　感染症（33.4％）

日和見感染症、敗血症（敗血症性ショックを含む）、肺炎、口内炎（カンジダ性口内炎を含む）及び単純ヘルペス感染等の感染症があらわれることがある。［1.4、8.3、9.1.1参照］

11.1.5　出血（29.7％）

脳出血、頭蓋内出血、肺出血、消化管出血、眼出血（強膜、結膜、網膜）、血尿及び鼻出血があらわれることがある。［1.4、8.4参照］

11.1.6　播種性血管内凝固症候群（DIC）（1.9％）

11.1.7　口内炎（16.4％）

重篤な口内炎があらわれることがある。

11.1.8　肝障害（37.9％）

静脈閉塞性肝疾患（VOD）、黄疸、肝脾腫大、高ビリルビン血症、肝機能検査値異常（AST上昇、ALT上昇、γ-GTP上昇、AL-P上昇等）、腹水があらわれることがある。［1.6、8.5、9.1.4、9.3参照］

11.1.9　腎障害（6.3％）

腎障害、腎機能検査値異常（クレアチニン上昇、BUN増加等）があらわれることがある。［8.6参照］

11.1.10　腫瘍崩壊症候群（TLS）（1.6％）

TLSに続発して腎障害が発現することが報告されている。［8.7参照］

11.1.11　肺障害、間質性肺炎（13.6％）

呼吸困難、肺浸潤、胸水、非心原性肺水腫、呼吸不全、低酸素症、急性呼吸窮迫症候群及び間質性肺炎等があらわれることがあり、本剤の投与により肺障害を発現し死亡に至った症例が報告されている。これらの副作用はinfusion reactionに続発して生じるものである。なお、infusion reactionの続発症とは考えにくい間質性肺炎等の肺障害も報告されている。［1.5、8.1、9.1.2、9.1.3参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	5～10％未満	5％未満
皮膚		発疹	そう痒、毛包炎、爪囲炎
消化器	悪心（59.3％）、嘔吐（48.9％）、食欲不振、下痢、腹痛、便秘	歯肉出血	消化不良、歯周炎、メレナ、腹部膨満、吐血、口渇、胃炎、口唇炎、しゃっくり、血腫（口唇、口腔内）
精神・神経		めまい	不眠、しびれ（感覚鈍麻）、不安、抑うつ、浮遊感（異常感）
呼吸器		咳嗽、咽頭炎	ラ音、鼻炎、嗄声、呼吸音の変化、喉頭炎
循環器	不整脈（頻脈等）、低血圧	高血圧	心拍数減少、動悸、心電図異常、心不全、心筋虚血
血液	点状出血、凝固線溶系異常		斑状出血、紫斑、皮下出血
代謝異常	LDH上昇、低カリウム血症	低カルシウム血症、低リン酸血症、低アルブミン血症、高血糖	低蛋白血症、尿酸減少、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症、尿酸増加、高トリグリセリド血症、高カリウム血症、高コレステロール血症、低コレステロール血症、低血糖、BUN減少、高カルシウム血症、低クロール血症、低トリグリセリド血症、高クロール血症、高ナトリウム血症、高リン酸塩血症
生殖器			腟出血、不正子宮出血
その他	発熱（77.0％）、悪寒（60.6％）、頭痛、脱力感、倦怠感		浮腫、体重減少、疼痛（耳痛、四肢痛、肛門周囲痛）、筋痛、胸痛、投与部位反応（炎症、感染、出血）、背部痛、体重増加、味覚異常、関節痛、ほてり、顔面腫脹、冷感