ブスルフェクス点滴静注用60mg

効能・効果

• ○同種造血幹細胞移植の前治療

• ○ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、神経芽細胞腫、悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療

用法・用量

• ＜同種造血幹細胞移植の前治療、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍及び神経芽細胞腫における自家造血幹細胞移植の前治療＞

  • 他の抗悪性腫瘍薬との併用において、成人にはA法又はB法、小児にはC法又はD法を使用する。なお、患者の状態により適宜減量する。

• ＜悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療＞

  • 他の抗悪性腫瘍薬との併用において、成人にはA法又はB法を使用する。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　重症感染症を合併している患者［感染症が増悪し致命的となることがある。］［11.1.2参照］

• 2.2　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.3　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心機能障害のある患者

心機能障害が増悪するおそれがある。

9.1.2　肺障害のある患者

肺障害が増悪するおそれがある。

9.1.3　感染症を合併している患者

感染症が増悪し致命的となることがある。［11.1.2参照］

9.2　腎機能障害患者

腎機能障害が増悪するおそれがある。

9.3　肝機能障害患者

肝機能障害が増悪するおそれがある。［8.3、11.1.1参照］

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　妊娠可能な女性に対して、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.4.2　パートナーが妊娠する可能性のある男性に対して、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［15.2.1参照］

9.4.3　小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（マウス、ラット、ウサギ）で胎児あるいは出生児において筋骨格系の異常、性腺の発育障害、体重・体長の減少及び生殖機能への影響が認められたとの報告がある。［2.3、9.4.1参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。ヒト乳汁中への移行については不明である。また、非臨床試験等のデータはなく、ヒトで哺乳中の児における影響は不明である。［15.2.1参照］

9.7　小児等

本剤を前治療薬として用いた造血幹細胞移植を小児に施行するにあたっては、歯牙形成不全を含む成長障害等の可能性を十分に考慮した上で行うこと。小児55例（年齢0～18歳未満）を対象とした海外臨床試験において、小児に特徴的な副作用と考えられる症状等は認められなかった。［17.1.3参照］

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の使用にあたっては、患者の状態及び臓器機能（心、肺、肝、腎等）を十分検討し、造血幹細胞移植を実施可能と判断される患者にのみ投与し、以下の事項について特に注意すること。

・本剤の投与中は心電図、血圧及び尿量等のモニターを行うこと。また、投与後は定期的に臨床検査（血液検査、肝機能検査、腎機能検査等）及び尿量のモニター等を行うこと。

・本剤の投与後は患者の状態を十分に観察し、致命的な感染症の発現を抑制するため、抗菌剤投与等の感染症対策を行い、適切な無菌管理を行うこと。

・本剤の投与後は輸血及び造血因子の投与等適切な支持療法を行うこと。

8.2　本剤の投与により痙攣を起こす可能性があるため、あらかじめ抗痙攣薬の使用を考慮するなどの適切な措置を講ずること。［11.1.4参照］

8.3　静脈閉塞性肝疾患があらわれることがあるので、観察を十分に行い、静脈閉塞性肝疾患の症状としてあらわれる体重増加、肝腫大又は肝の圧痛、腹水、黄疸等に注意すること。［9.3、11.1.1参照］

8.4　本剤をB法（成人）又はD法（小児）で使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書：ブスルファン（新用法・用量の追加）」等）を熟読すること。

8.5　本剤を悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療に使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議　公知申請への該当性に係る報告書：ブスルファン（悪性リンパ腫における自家造血幹細胞移植の前治療）」等）を熟読すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋、マスク、防護メガネ等を着用し、十分に注意すること。皮膚、粘膜、眼等に本溶液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗うこと。

14.1.2　本剤は10倍量の生理食塩液又は5％ブドウ糖液に添加し、十分に混和して使用すること。

14.1.3　本剤は希釈後、安定性が低下するので、室温（約25℃）で用時調製し、調製から8時間以内に投与を終了すること。

14.1.4　調製後に混濁又は結晶が認められる場合は使用しないこと。

14.1.5　ポリカーボネート製の容器・シリンジ等及びポリエーテルスルホン製のシリンジフィルターは使用しないこと。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　他の注射剤との配合又は混注は行わないこと。

14.2.2　インラインフィルターを用いて、又は点滴用セットにフィルターを装着して本剤を投与する場合は、ポリエーテルスルホン製、ポリスルホン製又はポリエステル製のフィルターを使用すること。

14.2.3　ポリカーボネート製の三方活栓や延長チューブ等を使用した場合、そのコネクター部分にひび割れが発生し、血液及び薬液漏れ、空気混入等の可能性があるので注意すること。

14.2.4　直接末梢静脈に投与すると薬液の漏出による局所の組織障害を起こすことがあるので、必ず中心静脈からの点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内には投与しないこと。
中心静脈カテーテルを留置して投与すること。

14.2.5　本剤の投与においては希釈調製された全量が1回2時間（A法及びC法）又は1回3時間（B法及びD法）で投与されるよう、持続注入ポンプを用いて点滴静脈注射すること。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　肥満患者（BMIが25以上）では投与量が過多にならないように、標準体重から換算した投与量を考慮すること。

＜同種造血幹細胞移植の前治療、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍及び神経芽細胞腫における自家造血幹細胞移植の前治療＞

7.2　シクロホスファミド、メルファラン又はフルダラビンとの併用以外での有効性及び安全性は確立されていない。［17.1.1-17.1.3参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回及び反復投与

(1)成人

悪性腫瘍患者に、1回0.8mg/kgの用量で6時間毎に1日4回、4日間静脈内投与した時、血漿中未変化体濃度は、投与時間の経過とともに上昇し、投与終了直前でCmaxが観察され、投与終了後速やかに減少した（図16-1）。

図16-1　血漿中ブスルファン濃度の推移（平均値±標準偏差）

薬物動態パラメータは表16-1のとおりであり、反復投与による薬物動態の変動はみられなかった。他の報告においても、同様の薬物動態パラメータの値が示されている。

表16-1　ブスルファンの薬物動態パラメータ
投与回数 例数 Cmax（ng/mL） t1/2（hr） AUCa）（μmol・min/L） CL/ABWb）（mL/min/kg） Vz/ABW（L/kg） 1回目 29 994±123 2.66±0.40 1171±220 2.66±0.44 0.60±0.05 9回目 28c） 1311±192 2.86±0.38 1242±206 2.46±0.37 0.60±0.07
（平均値±標準偏差）a）投与1回目はAUC0-∞を、投与9回目はAUCssをそれぞれ示す。b）ABWは実体重を示す。c）投与9回目のCmaxについては29例である。

(2)小児

・悪性腫瘍又は非悪性腫瘍患者に、1回0.8～1.2mg/kgの用量で6時間毎に1日4回、4日間静脈内投与した時、血漿中未変化体濃度を用いて算出した薬物動態パラメータは表16-2のとおりである。反復投与による薬物動態の変動はみられなかった（外国人データ）。

表16-2　ブスルファンの薬物動態パラメータ
体重 投与量（mg/kg） 例数 投与回数 t1/2（hr） AUC（μmol・min/L） CL/ABWa）（mL/min/kg） Vz/ABWb）（L/kg） 体重＜9kg 1.0 8 1回目 2.08±0.242 1132±263 3.74±0.734 0.68±0.182 9回目 2.36±0.357 1270±253 3.30±0.559 0.68±0.182 13回目 2.35±0.263 1292±375 3.33±0.742 0.68±0.182 9kg≦体重＜16kg 1.2 14 1回目 1.98±0.284 1152±176 4.31±0.693 0.73±0.079 9回目 2.18±0.300 1269±204 3.92±0.658 0.73±0.079 13回目 2.19±0.409 1277±248 3.93±0.744 0.73±0.079 16kg≦体重≦23kg 1.1 14 1回目 2.27±0.277 1171±177 3.89±0.524 0.76±0.066 9回目 2.46±0.385 1273±234 3.61±0.597 0.76±0.066 13回目 2.51±0.426 1301±272 3.56±0.627 0.76±0.066 23kg＜体重≦34kg 0.95 6 1回目 2.27±0.246 1110±64 3.42±0.108 0.67±0.069 9回目 2.52±0.291 1230±97 3.09±0.170 0.67±0.069 13回目 2.61±0.234 1281±104 2.97±0.201 0.67±0.069 体重＞34kg 0.8 13 1回目 2.67±0.401 1213±178 2.73±0.398 0.62±0.053 9回目 2.93±0.513 1323±177 2.49±0.298 0.62±0.053 13回目 2.95±0.508 1338±215 2.49±0.377 0.62±0.053
（平均値±標準偏差）母集団解析で得られた推定値を示した。a）ABWは実体重を示す。b）母集団解析時に時期間変動を考慮していないため、いずれの投与回においても同一の値を示した。

・小児に、1回3.2～4.8mg/kgの用量で24時間毎に1日1回静脈内投与した時の薬物動態の成績は得られていないが、シミュレーションに基づく薬物動態パラメータの推定値は表16-3のとおりである。

表16-3　ブスルファンの薬物動態パラメータ
1日1回投与 1日4回投与 体重 1回投与量（mg/kg） AUCss,24ha）（μmol・min/L） 1回投与量（mg/kg） AUCss,24hb）（μmol・min/L） 体重＜9kg 4.0 3446±1167 1.0 3443±1166 9kg≦体重＜16kg 4.8 5445±1971 1.2 5438±1968 16kg≦体重≦23kg 4.4 5811±2173 1.1 5804±2170 23kg＜体重≦34kg 3.8 4236±1582 0.95 4231±1580 体重＞34kg 3.2 4345±1573 0.8 4341±1572
（平均値±標準偏差）文献データを基に構築された生理学的薬物速度論モデルを用いたシミュレーションによる推定値を示した。a）1日1回4日間投与における投与4日目（定常状態時）の投与後24時間までのブスルファンのAUC推定値を示した。b）1日4回4日間投与における投与4日目（定常状態時）の1回目投与後24時間までのブスルファンのAUC推定値を示した。

16.4　代謝

ブスルファンは、グルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）によるグルタチオン抱合を第一段階とする代謝あるいは内因性物質との非特異的アルキル化による共有結合生成によって不活化される（外国人データ）。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
イトラコナゾール	本剤の血漿中濃度が上昇し、本剤の作用が増強することがある。	機序は不明である。
メトロニダゾール	本剤の血漿中濃度が上昇し、本剤の作用が増強することがある。	機序は不明である。
デフェラシロクス	本剤の作用が増強するおそれがある。本剤のクリアランスが減少し、本剤の曝露量が増加したとの報告がある。	機序は不明である。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　静脈閉塞性肝疾患（7.5％）［8.3、9.3参照］

11.1.2　感染症（22.5％）、出血（頻度不明）等

本剤投与後は重度の骨髄抑制状態となり、その結果感染症及び出血等を引き起こし、致命的となることがあるので、本剤の投与後は患者の状態を十分に把握して適切な処置を行うこと。［2.1、9.1.3参照］

11.1.3　ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

11.1.4　痙攣（頻度不明）

ブスルファンは髄液移行性が高く、あらかじめ抗痙攣薬が投与されていない場合は10％以上の患者で痙攣が起こるとの報告がある。国内及び海外臨床試験（成人）ではあらかじめフェニトインが投与され、132例中1例に痙攣が発現した。海外臨床試験（小児）ではあらかじめベンゾジアゼピン系の抗痙攣薬が投与され、55例中2例に痙攣が発現した。［8.2参照］

11.1.5　肺胞出血・喀血（2.1％）、急性呼吸窮迫症候群（1.6％）、間質性肺炎（1.1％）、呼吸不全（1.1％）

11.1.6　心筋症（頻度不明）

11.1.7　胃腸障害

口内炎・舌炎（84.0％）、嘔吐（71.1％）、悪心（68.4％）、食欲不振（56.1％）、下痢・軟便（54.5％）が高頻度にあらわれる。

注）同種・自家移植を対象とした国内第II相試験（KRN246/01-A01）、自家移植を対象とした海外第II相試験（OMC-BUS-3）、同種移植を対象とした海外第II相試験（OMC-BUS-4）及び小児における同種・自家移植を対象とした海外第II相試験（F60002IN101G0）の集計。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	20％以上	5～20％未満	5％未満	頻度不明
肝臓	ALT上昇（32.1％）、ビリルビン上昇、AST上昇	γ-GTP上昇、Al-P上昇、肝腫大	LDH上昇、肝機能異常、黄疸、肝臓痛、門脈圧亢進症、門脈狭窄
血液		発熱性好中球減少症	APTT延長、脾腫、FDP上昇、プロトロンビン時間延長、アンチトロンビンIII低下、凝血異常、血栓性微小血管症、血中フィブリノゲン上昇、血中フィブリノゲン低下、白血球増多、有熱性骨髄無形成
免疫		移植片対宿主病	免疫グロブリン低下、生着症候群、骨髄移植拒絶反応
呼吸器		咽喉頭疼痛、鼻出血	咽頭紅斑、咳嗽、呼吸困難、ラ音、鼻閉、胸水、鼻漏、咽喉頭不快感、呼吸音減弱、咽喉乾燥、上気道炎、鼻乾燥、頻呼吸、副鼻腔うっ血、副鼻腔不快感、無気肺、嗄声、嚥下性肺炎
循環器			頻脈、血圧上昇、血圧低下、起立性低血圧、心拡大、徐脈
消化器	腹痛	消化不良、肛門周囲の異常、腹水	腹部膨満、吐血、しゃっくり、舌苔、腹部不快感、便秘、痔核、食道炎、直腸炎、嚥下障害、口腔内痛、口腔粘膜出血、唾液過多、胃炎、鼓腸、直腸出血、マロリー・ワイス症候群、メレナ、胃酸過多、胃前庭部毛細血管拡張症、胃腸出血、口内乾燥、口内水疱、歯肉出血、出血性胃炎、食道痛、食道不快感、蛋白漏出性胃腸症、腸炎、腸雑音異常、裂肛、膵炎
精神・神経系		頭痛、情動不安、めまい	不眠症、錯乱状態、振戦、しびれ感、悪夢、肝性脳症、激越、失見当識、脳出血、譫妄
腎臓・泌尿器		血清クレアチニン上昇、乏尿	血尿、出血性膀胱炎、排尿困難、BUN上昇、腎機能障害、蛋白尿、膀胱炎、BUN低下、前立腺炎、多尿、尿意切迫、尿閉、膀胱痛
皮膚		脱毛、発疹、紅斑、皮下出血	色素沈着、そう痒症、皮膚落屑、皮膚障害、皮脂欠乏症、皮膚乾燥
代謝	血清マグネシウム低下、血清カリウム低下	血糖上昇、血清カルシウム低下、血清アルブミン低下、血清リン低下	血清総蛋白低下、体液貯留、血清ナトリウム低下、血清リン上昇、血清カリウム上昇、トリグリセリド上昇、血清クロル上昇、血清クロル低下、血清ナトリウム上昇、脱水、電解質失調、尿酸上昇
筋骨格			関節痛、筋痛、背部痛、筋痙攣、四肢痛、頸部痛、顎痛、顔面痛、骨痛、殿部痛
感覚器		味覚異常	口内異常感、耳痛、耳鳴
眼			霧視、角膜炎、眼そう痒、眼球乾燥、眼充血、眼瞼炎、強膜浮腫、結膜炎、結膜出血、羞明
その他	発熱（38.5％）、倦怠感	浮腫、脱力、体重増加	体重減少、ほてり・潮紅、悪寒、CRP上昇、不正子宮出血、灼熱感、膣出血、圧迫感、胸痛、胸部不快感、粘膜過形成、白血球Al-P上昇、冷感、疼痛	無月経、早発閉経、卵巣機能不全、卵巣障害、性腺機能低下、乏精子症、無精子症、精巣萎縮

注）同種・自家移植を対象とした国内第II相試験（KRN246/01-A01）、自家移植を対象とした海外第II相試験（OMC-BUS-3）、同種移植を対象とした海外第II相試験（OMC-BUS-4）及び小児における同種・自家移植を対象とした海外第II相試験（F60002IN101G0）の集計。