バイエッタ皮下注5μgペン300、他

効能・効果

• 2型糖尿病
  ただし、食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤（ビグアナイド系薬剤又はチアゾリジン系薬剤との併用を含む）を使用しても十分な効果が得られない場合に限る。

用法・用量

• 通常、成人には、エキセナチドとして、1回5μgを1日2回朝夕食前に皮下注射する。投与開始から1ヵ月以上の経過観察後、患者の状態に応じて1回10μg、1日2回投与に増量できる。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液及びインスリン製剤による速やかな高血糖の治療が必須となるので、本剤の投与は適さない。］

• 2.3　重症感染症、手術等の緊急の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない。］

• 2.4　透析患者を含む重度腎機能障害のある患者［9.2.1、16.6.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　糖尿病胃不全麻痺等の重度の胃腸障害のある患者

胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。十分な使用経験がない。

9.1.2　膵炎の既往のある患者［8.3、8.4、11.1.3参照］

9.1.3　腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

腸閉塞を起こすおそれがある。［11.1.5参照］

9.1.4　低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態

・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全

・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態

・激しい筋肉運動

・過度のアルコール摂取者

［8.6、11.1.1参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度腎機能障害のある患者

重度の腎機能障害のある患者（透析患者又はクレアチニンクリアランス［CL_CR］が30mL/min未満の患者）には投与しないこと。
本剤の消化器系副作用により忍容性が認められていない。［2.4、16.6.1参照］

9.2.2　中等度又は軽度の腎機能障害のある患者

軽度の腎機能障害（CL_CR＝50～80mL/min）を有する患者においては、外国長期対照試験の併合データにおいて低血糖症及び消化器症状を含む有害事象の発現割合が腎機能正常の被験者と比べて高い傾向がみられており、中等度の腎機能障害（CL_CR＝30～50mL/min）を有する患者においては臨床試験での検討例数は少数である。［16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

肝機能障害を有する患者における検討例数は少数であり、また、重度の肝機能障害を有する患者における安全性を検討した臨床試験は実施していない。
国内臨床試験において、観察期間開始時に肝障害を合併していると治験責任（分担）医師が判断した患者、またはスクリーニング検査におけるALTもしくはASTが基準値上限の2.5倍以上の患者は除外されている。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。動物実験では、妊娠ウサギに22μg/kg/日（ヒトに1回10μgを1日2回皮下投与した場合の血漿中曝露量の229倍）以上又は妊娠マウスに68μg/kg/日（ヒトに1回10μgを1日2回皮下投与した場合の血漿中曝露量の25倍）以上を皮下投与した場合に、母動物の体重減少及び摂餌量低下に起因した胎児の発育遅延（ウサギ）、胎児骨格への影響並びに胎児と新生児の発育遅延（マウス）が報告されている。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（授乳マウス）では、乳汁中へ移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。［16.6.2参照］

8.重要な基本的注意

8.1　本剤はインスリン製剤の代替薬ではない。本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること。インスリン依存状態の患者で、インスリン製剤からエキセナチド製剤に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている。

8.2　投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3～4ヵ月間投与して効果が不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。

8.3　急性膵炎が発現した場合は、本剤の投与を中止し、再投与しないこと。急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。［9.1.2、11.1.3参照］

8.4　胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮する等、慎重に対応すること。［9.1.2、11.1.3参照］

8.5　インスリン製剤、速効型インスリン分泌促進剤、α-グルコシダーゼ阻害剤又はジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤との併用については、検討が行われていない。

8.6　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.4、11.1.1参照］

8.7　低血糖を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。［11.1.1参照］

8.8　胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること。［11.1.6参照］

8.9　本剤の自己注射にあたって、以下の点に留意すること。

・投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。

・全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。

・添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

14.1.1　本剤は無色澄明な液である。液に濁りがある場合、粒子や変色を認める場合には使用しないこと。

14.1.2　本剤のカートリッジに他剤を補充したり、他剤と混合してはならない。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をBDマイクロファインプラス及びナノパスニードルで行っている。

14.2.2　本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。

14.2.3　1本を複数の患者に使用しないこと。

14.2.4　投与部位

腹部、大腿部又は上腕部に皮下投与すること。同一部位に繰り返し注射することは避けることが望ましい。

14.2.5　投与経路

必ず皮下投与とし、静脈内、筋肉内には投与しないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤の投与は原則として朝夕食前60分以内に行い、食後の投与は行わないこと。

7.2　本剤の投与は1回5μg、1日2回より開始すること。1回5μgから10μgに増量した後に、低血糖や胃腸障害が増加する傾向が認められているため、少なくとも投与開始から1ヵ月以上経過観察を行い、また、有効性と安全性を考慮して、1回10μg、1日2回への増量の可否を慎重に判断すること。

5.効能又は効果に関連する注意

本剤は、食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤単独療法、スルホニルウレア剤とビグアナイド系薬剤の併用療法、又はスルホニルウレア剤とチアゾリジン系薬剤の併用療法を行っても十分な効果が得られない場合に限り適用を考慮すること。本剤の単独療法に関する有効性及び安全性は確立していない。［17.1.1、17.1.2参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

2型糖尿病患者24例に本剤5μgを腹部に単回皮下投与したときの血漿中エキセナチド濃度は、投与後1.5時間（tmax）に最高血漿中濃度（Cmax）に達し、半減期（t_1/2）は1.27時間であった。

表1.2型糖尿病患者に本剤5μgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ
投与量（μg） n Cmax（pg/mL） tmax注1）（h） t1/2注2）（h） AUC0-∞（pg・h/mL） CL/F（L/h） Vz/F（L） 5 24 113 （33.5） 1.5 （0.5～2.5） 1.27 （0.836～1.71） 405 （34.2） 12.3 （34.2） 22.7 （36.4）
CL/F：見かけのクリアランス、Vz/F：見かけの分布容積幾何平均値（変動係数％）注1）中央値（範囲）注2）幾何平均値（範囲）

16.1.2　反復投与

2型糖尿病患者に本剤5又は10μgを腹部に1日2回反復皮下投与したとき（各8例）、投与10日目の血漿中エキセナチド濃度は、それぞれ投与後1.3及び1.5時間（tmax）にCmaxに達し、t_1/2はそれぞれ1.35及び1.30時間であった。

表2.2型糖尿病患者に本剤5及び10μg注3）を反復皮下投与したときの10日目の薬物動態パラメータ
投与量（μg） n Cmax,ss（pg/mL） tmax,ss注4）（h） t1/2注5）（h） AUCτ,ss（pg・h/mL） CLss/F（L/h） Vz,ss/F（L） 5 8 121 （34.9） 1.3 （0.5～3.0） 1.35注6） （0.766～1.99） 408 （24.1） 10.5注6） （23.1） 20.4注6） （39.6） 10 8 286 （33.1） 1.5 （0.5～2.0） 1.30 （0.927～1.61） 944 （35.2） 10.1 （31.8） 19.1 （30.2）
CLss/F：見かけのクリアランス、Vz,ss/F：見かけの分布容積幾何平均値（変動係数％）注3）投与1日目はプラセボを投与した。投与2日目から5日目まで5μgを投与した。注4）中央値（範囲）注5）幾何平均値（範囲）注6）n＝6

図1.2型糖尿病患者に本剤5又は10μgを投与したときの投与10日目の血漿中エキセナチド濃度推移

16.2　吸収

2型糖尿病患者25例に3つの異なる投与部位（腹部、上腕部、大腿部）に本剤10μg単回皮下投与したとき、バイオアベイラビリティ（AUC比［95％信頼区間］）は、腹部で1.21［0.96，1.53］、上腕部で1.13［0.89，1.43］及び大腿部で1.18［0.93，1.49］であった。なお、静脈内投与時のAUCの個体間変動が大きく、一部の被験者でAUCが低値を示したことからバイオアベイラビリティが1を超える値となった（外国人での成績）。

16.3　分布

2型糖尿病患者24例に本剤1μgを単回静脈内投与したときの分布容積［中央値（最小値～最大値）］は21.84（8.2～61.4）Lであった（外国人での成績）。

16.4　代謝

GLP-1分解に関与する内因性ペプチド分解酵素であるジペプチジルペプチダーゼ-4を用いたin vitro試験において、本剤はこの酵素による分解に対して抵抗性であることが示された。本剤は腎臓で分解されると考えられ、ヒト腎臓膜分画を用いた試験においてアミノ酸配列21-22位間、22-23位間で切断された4つのフラグメント［エキセナチド（1-21）、エキセナチド（22-39）、エキセナチド（1-22）及びエキセナチド（23-39）］が検出された。［18.1参照］

16.5　排泄

非臨床試験から、本剤は主として腎臓で分解されることにより消失することが示された。ラットに静脈内持続投与した試験において、尿中に未変化体はほとんど存在しなかったことから、本剤は腎臓で糸球体濾過を受けた後に分解されるものと考えられる。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

健康成人（CL_CR＞80mL/min）8例、軽度腎機能障害患者（CL_CR＝50～80mL/min）8例、中等度腎機能障害患者（CL_CR＝30～50mL/min）6例及び血液透析を受けている末期腎不全患者（CL_CR≦30mL/min）8例に本剤5又は10μgを単回皮下投与した試験において、本剤のt_1/2はそれぞれ1.45、2.12、3.16及び5.95時間であり、腎機能低下に伴いt_1/2は延長した。また、本試験と2型糖尿病患者（CL_CR＞50mL/min）を対象とした単回投与時のデータを併合して見かけのクリアランスを解析したところ、正常腎機能を有する被験者に対し軽度、中等度腎機能障害患者及び末期腎不全患者で見かけのクリアランスはそれぞれ約13％、36％及び84％低下した（外国人での成績）。［2.4、9.2.1、9.2.2参照］

16.6.2　高齢者

高齢2型糖尿病患者（15例、75～85歳、CL_CR＝30～80mL/min）に本剤5又は10μgを単回皮下投与したときのCmax及びAUC_0-∞は、成人2型糖尿病患者（15例、45～65歳、CL_CR≧50mL/min）に比べそれぞれ12％及び41％増加した（外国人での成績）。［9.8参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　ロバスタチン（HMG-CoA還元酵素阻害剤）

本剤10μg投与後にロバスタチンを投与したとき、ロバスタチンのtmaxは4時間遅延し、Cmax及びAUC_0-∞は28％及び40％低下した。なお、外国第III相試験3試験（30週のプラセボ対照試験）の併合解析では、HMG-CoA還元酵素阻害剤服用中の被験者の脂質プロファイルは本剤併用により影響を受けなかった（外国人での成績）。［10.2参照］

16.7.2　ワルファリン

本剤10μg投与後にワルファリンを投与したとき、ワルファリンのtmaxは遅延したが、Cmax及びAUCは変化しなかった（外国人での成績）。［10.2参照］

16.7.3　経口避妊薬

本剤投与1時間前に経口避妊薬を投与した場合、Cmax及びtmaxにもほとんど影響はなかった（外国人での成績）。［10.2参照］

16.7.4　その他の薬剤

(1)アセトアミノフェン

本剤10μgと同時又は1、2及び4時間後にアセトアミノフェン1000mgを併用投与したとき、プラセボ投与と比べ、tmaxは0.3～3.6時間遅延し、Cmax及びAUCは37～56％及び14～24％低下した。その影響は本剤投与1又は2時間後が最も顕著であった。本剤投与1時間前にアセトアミノフェンを併用投与したとき、アセトアミノフェンの血漿中濃度に変化はみられなかった（外国人での成績）。

(2)リシノプリル

本剤投与後にリシノプリルを投与したとき、リシノプリルのCmaxは低下しtmaxは遅延したが、Cmax及びAUCは変化しなかった（外国人での成績）。

(3)ジゴキシン

本剤投与後にジゴキシンを投与したとき、ジゴキシンのCmaxは低下しtmaxは遅延したが、AUCは変化しなかった（外国人での成績）。

経口薬 投与時間（min） n Cmax比 ［90％CI］ AUC比 ［90％CI］ tmax差 （範囲） ワルファリン25mg （R）-ワルファリン 35 15/15 1.05 ［1.00，1.09］ 1.11 ［1.06，1.17］ 1.00 （S）-ワルファリン 35 15/15 0.97 ［0.93，1.01］ 1.06 ［1.01，1.11］ 2.00 リシノプリル5～20mg 35 19/18 0.93 ［0.86，1.02］ 0.97 ［0.90，1.04］ 2.00 （－2.0-7.0） ジゴキシン0.25mg 30 22/21 0.82 ［0.75，0.89］ 0.95 ［0.90，1.00］ 2.50 （0.0-3.5） ロバスタチン40mg 30-35 21/17 0.72 ［0.57，0.91］ 0.60 ［0.50，0.71］ 4.00 （0.0-6.0） 経口避妊薬（反復投与） エチニルエストラジオール －60 24/21 0.85 ［0.78，0.93］ 0.94 ［0.88，1.01］ 0.00 エチニルエストラジオール 30 24/23 0.55 ［0.50，0.60］ 0.96 ［0.90，1.04］ 3.00 レボノルゲストレル －60 24/21 1.01 ［0.92，1.10］ 1.00 ［0.92，1.09］ －0.08 レボノルゲストレル 30 24/23 0.73 ［0.67，0.79］ 1.05 ［0.96，1.14］ 3.50

投与時間：本剤投与後の経口薬の投与時間、n：プラセボ／本剤又は単剤／本剤AUC比、Cmax比：本剤／プラセボ又は本剤／単剤、tmax差：本剤－プラセボ又は単剤経口避妊薬（エチニルエストラジオール0.03mg、レボノルゲストレル0.15mg）

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬 ビグアナイド系薬剤 スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進剤 α-グルコシダーゼ阻害剤 チアゾリジン系薬剤 ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤 インスリン製剤 SGLT2阻害剤　等 ［11.1.1参照］	低血糖の発現に注意すること。特に、スルホニルウレア剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、スルホニルウレア剤の減量を検討すること。	血糖降下作用が増強される。
血糖降下作用が増強される薬剤 β-遮断剤 サリチル酸誘導体 モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤　等	低血糖の発現に注意すること。血糖値モニター、その他患者の状態を十分に観察し、必要であれば減量する。	血糖降下作用が増強される。
血糖降下作用が減弱される薬剤 アドレナリン 副腎皮質ステロイド 甲状腺ホルモン　等	血糖値が上昇してコントロール不良になることがある。食後の血糖上昇が加わることによる影響に十分注意すること。併用時は血糖値コントロールに注意し頻回に血糖値を測定し、必要に応じ投与量を調節する。	血糖降下作用が減弱される。
吸収遅延により効果が減弱される薬剤 抗生物質 経口避妊薬　等 ［16.7.3参照］	併用する経口剤の作用の発現を遅らせるおそれがある。本剤と併用する場合、本剤を投与する少なくとも1時間前にこれらの薬剤を服用すること。	本剤の胃内容物排出遅延作用による。
クマリン系薬剤 ワルファリンカリウム ［16.7.2参照］	ワルファリンのtmaxが約2時間遅延したとの報告がある。ときに出血をともなうINR増加が報告されている。	本剤の胃内容物排出遅延作用による。
HMG-CoA還元酵素阻害剤 ［16.7.1参照］	ロバスタチン（国内未承認）のAUCが40％、Cmaxが28％低下し、tmaxが4時間遅延したとの報告がある。	本剤の胃内容物排出遅延作用による。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　低血糖（54.2％）

スルホニルウレア剤との併用により、低血糖症状（脱力感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常等）を起こすことがある。低血糖症状が認められた場合、本剤あるいは併用している経口糖尿病用薬を一時的に中止するか、あるいは減量するなど慎重に投与すること。
また、スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合は、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時はブドウ糖を投与すること。［8.6、8.7、9.1.4、10.2、17.1.1、17.1.2参照］

11.1.2　腎不全（頻度不明）

腎障害が知られている薬剤を使用している患者又は脱水状態に至る悪心・嘔吐・下痢等の症状のある患者において、急性腎障害、慢性腎不全の悪化、クレアチニン上昇、腎機能障害があらわれ透析を必要とする例が報告されている。

11.1.3　急性膵炎（0.8％）

急性膵炎に特徴的な症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）に注意すること。膵炎と診断された場合には、本剤を再投与しないこと。非常にまれであるが、壊死性又は出血性膵炎あるいは死亡に至るなどの致命的な経過をたどった症例が報告されている。［8.3、8.4、9.1.2参照］

11.1.4　アナフィラキシー反応、血管浮腫（頻度不明）

11.1.5　腸閉塞（頻度不明）

高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止すること。［9.1.3参照］

11.1.6　胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）［8.8参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1～5％未満	1％未満	頻度不明
精神神経系		頭痛	浮動性めまい、味覚異常	傾眠
消化器	悪心（28.3％）、便秘（10.8％）、食欲減退（16.3％）、嘔吐、腹部不快感（11.6％）、腹部膨満、下痢	消化不良、上腹部痛、胃炎、十二指腸炎、逆流性食道炎	鼓腸、おくび、下腹部痛	胃排出遅延
肝胆道系			肝機能異常	胆石症
腎臓			血中クレアチニン増加
代謝異常	血糖値低下（24.7％）	体重減少		脱水
皮膚			発疹、じん麻疹	多汗症、全身性そう痒症、斑状皮疹、丘疹、脱毛症
注射部位		注射部位紅斑、注射部位そう痒感	注射部位不快感、注射部位疼痛、注射部位発疹、注射部位湿疹	注射部位出血、注射部位腫脹
その他		倦怠感、冷感、胸部不快感	脱力感、CK上昇	神経過敏・緊張