ソニアス配合錠LD、他

効能・効果

• 2型糖尿病
  ただし、ピオグリタゾン塩酸塩及びグリメピリドの併用による治療が適切と判断される場合に限る。

用法・用量

• ソニアス配合錠LD

  • 通常、成人には1日1回1錠（ピオグリタゾン／グリメピリドとして15mg/1mg）を朝食前又は朝食後に経口投与する。

• ソニアス配合錠HD

  • 通常、成人には1日1回1錠（ピオグリタゾン／グリメピリドとして30mg/3mg）を朝食前又は朝食後に経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　心不全の患者及び心不全の既往歴のある患者［ピオグリタゾンでは、動物試験において循環血漿量の増加に伴う代償性の変化と考えられる心重量の増加がみられており、また、臨床的にも心不全を増悪あるいは発症したとの報告がある。］［11.1.1、11.1.3参照］

• 2.2　重篤な肝又は腎機能障害のある患者［低血糖を起こすおそれがある。］［9.2.1、9.3.1、11.1.2参照］

• 2.3　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となる。］

• 2.4　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］

• 2.5　下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者［低血糖を起こすおそれがある。］［11.1.2参照］

• 2.6　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

• 2.7　本剤の成分又はスルホンアミド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心不全発症のおそれのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患等の心疾患のある患者

循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある。［8.1、11.1.1、11.1.3参照］

9.1.2　低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態

・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全

・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態

・激しい筋肉運動

・過度のアルコール摂取者

［8.4、11.1.2参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重篤な腎機能障害患者

投与しないこと。低血糖を起こすおそれがある。［2.2、11.1.2参照］

9.2.2　腎機能障害患者（重篤な腎機能障害患者を除く）

低血糖を起こすおそれがある。［11.1.2参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重篤な肝機能障害患者

投与しないこと。低血糖を起こすおそれがある。また、ピオグリタゾンは主に肝臓で代謝されるため、重篤な肝機能障害のある患者では蓄積するおそれがある。［2.2、11.1.2参照］

9.3.2　肝機能障害患者（重篤な肝機能障害患者を除く）

低血糖を起こすおそれがある。［11.1.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
ピオグリタゾンについては、ラット器官形成期投与試験では、40mg/kg以上の群で胚・胎児死亡率の高値、出生児の生存率の低値が、ウサギ器官形成期投与試験では、160mg/kg群で親動物の死亡又は流産がそれぞれ1例、胚・胎児死亡率の高値がみられている。また、スルホニルウレア剤は胎盤を通過することが報告されており、新生児の低血糖、巨大児が認められている。グリメピリドの動物試験（ラット、ウサギ）では催奇形作用が報告されている。［2.6、11.1.2参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。授乳を継続する場合、児の低血糖の症状について観察を十分に行うこと。ピオグリタゾン及びスルホニルウレア剤でラット乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

副作用発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、低血糖があらわれやすい。［7.2、11.1.2参照］

8.重要な基本的注意

8.1　循環血漿量の増加によると考えられる浮腫が短期間に発現し、また心不全が増悪あるいは発症することがあるので、服用中の浮腫、急激な体重増加、症状の変化に注意し、異常がみられた場合には直ちに本剤の服用を中止し、受診するよう患者を指導すること。［7.1、7.3、9.1.1、11.1.1、11.1.3参照］

8.2　心電図異常や心胸比増大があらわれることがあるので、定期的に心電図検査を行うなど十分に観察し、異常が認められた場合には投与を一時中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。［11.2参照］

8.3　基礎に肝機能障害を有するなど必要な場合には定期的に肝機能検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［11.1.4参照］

8.4　低血糖を起こすことがあるので、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［1.、9.1.2、11.1.2参照］

8.5　重篤かつ遷延性の低血糖を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。［11.1.2参照］

8.6　ピオグリタゾンを投与された患者で膀胱癌の発生リスクが増加する可能性が完全には否定できないので、以下の点に注意すること。［15.1.2、15.2.2参照］

・膀胱癌治療中の患者には投与を避けること。また、特に、膀胱癌の既往を有する患者には本剤の有効性及び危険性を十分に勘案した上で、投与の可否を慎重に判断すること。

・投与開始に先立ち、患者又はその家族に膀胱癌発症のリスクを十分に説明してから投与すること。また、投与中に血尿、頻尿、排尿痛等の症状が認められた場合には、直ちに受診するよう患者に指導すること。

・投与中は、定期的に尿検査等を実施し、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。また、投与終了後も継続して、十分な観察を行うこと。

8.7　投与する場合には、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、効果が不十分な場合には、速やかに他の治療薬への切り替えを行うこと。

8.8　急激な血糖下降に伴い、糖尿病性網膜症が悪化する例があるので留意すること。

8.9　本剤と他の糖尿病用薬の併用における安全性は確立していない（使用経験はない）。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　ピオグリタゾンの投与により浮腫が比較的女性に多く報告されているので、グリメピリド1日1mg単剤の治療により効果不十分な女性に投与する場合は、浮腫の発現に留意し、ピオグリタゾン／グリメピリドとして1日1回15mg/1mgから投与を開始することが望ましい。［8.1、11.1.3参照］

7.2　グリメピリド1日1mg単剤の治療により効果不十分な高齢者に投与する場合は、ピオグリタゾン／グリメピリドとして1日1回15mg/1mgから投与を開始することが望ましい。［9.8参照］

7.3　グリメピリド1日3mg単剤の治療により効果不十分な場合は、浮腫、低血糖等に注意し、ピオグリタゾンとして1日30mgを上乗せすることが適切であるか慎重に検討すること。［8.1、11.1.2、11.1.3参照］

7.4　ピオグリタゾンとして1日30mg単剤の治療により効果不十分な場合は、原則としてグリメピリドの開始用量（1日0.5～1mg）から各単剤の併用療法を行うこと。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤を2型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。

5.2　本剤LD（ピオグリタゾン／グリメピリドとして15mg/1mg）については、原則として、既にピオグリタゾンとして1日15mg及びグリメピリド1日1mgを併用し状態が安定している場合、あるいはピオグリタゾンとして1日15mg又はグリメピリド1日1mgの単剤の治療により効果不十分な場合に、使用を検討すること。

5.3　本剤HD（ピオグリタゾン／グリメピリドとして30mg/3mg）については、原則として、既にピオグリタゾンとして1日30mg及びグリメピリド1日3mgを併用し状態が安定している場合、あるいはグリメピリド1日3mgの単剤の治療により効果不十分な場合に、使用を検討すること。

5.4　ピオグリタゾン塩酸塩の治療により効果不十分な場合の本剤使用に関する臨床試験を実施しておらず、有効性及び安全性に関する成績は限られている。

5.5　本剤投与中において、本剤の投与がピオグリタゾン塩酸塩及びグリメピリドの各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。

5.6　本剤の適用においては、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行うこと。

5.7　本剤を使用する場合は、インスリン抵抗性が推定される患者に限定すること。インスリン抵抗性の目安は肥満度（Body Mass Index＝BMI kg/m²）で24以上あるいはインスリン分泌状態が空腹時血中インスリン値で5μU/mL以上とする。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　生物学的同等性試験

健康成人（71例）に対し、ピオグリタゾン／グリメピリドとして30mg/3mg配合錠とピオグリタゾンとして30mgとグリメピリド3mg（単剤併用投与）をクロスオーバー法により1日1回絶食下で単回経口投与した時のピオグリタゾン未変化体、グリメピリド未変化体の血漿中濃度推移は下図のとおりであり、生物学的同等性が認められた。

ピオグリタゾン

グリメピリド

配合錠投与時のピオグリタゾン未変化体、活性代謝物（M-II～IV）及びグリメピリド未変化体の薬物動態学的パラメータは下表のとおりであった。

測定物質 Cmax（ng/mL） Tmax（h） AUC0-inf（ng・h/mL） T1/2（h） ピオグリタゾン 1,183.2±364.4 2.6±1.4 11,842.2±3,607.7 8.9±9.3 M-II 37.3±15.4 6.8±2.2 1,075.1±465.4 15.5±9.2 M-III 254.4±84.9 12.6±4.8 12,757.7±4,104.0 28.3±10.2 M-IV 508.3±136.9 13.3±6.3 28,422.2±6,984.2 27.3±9.0 グリメピリド 222.5±64.7 2.2±0.7 1,269.7±426.1 7.5±5.5

（平均値±標準偏差）

なお、Wistar fattyラットで調べた血糖低下作用において、ピオグリタゾンの代謝物M-II～IVの活性は未変化体より弱い。

16.2　吸収

健康成人（24例）を対象としたクロスオーバー試験で、ピオグリタゾン／グリメピリドとして45mg/4mg^注）配合錠を高脂肪食摂取開始の約30分後に投与した時、絶食下投与と比較してピオグリタゾン未変化体のAUC及びCmax、グリメピリド未変化体のAUCのそれぞれの幾何平均比（高脂肪食摂取後投与／絶食下投与）90％信頼区間は0.8～1.25の範囲内であったが、グリメピリド未変化体のCmaxの幾何平均比（高脂肪食摂取後投与／絶食下投与）90％信頼区間は1.12～1.33であった（外国人データ）。

注）本剤の承認最大用量はピオグリタゾン／グリメピリドとして30mg/3mgである。

16.3　分布

［¹⁴C］ピオグリタゾンをヒトの血清、4％ヒト血清アルブミン溶液に添加した時の蛋白結合率は、いずれも98％以上であった（in vitro）。

16.4　代謝

16.4.1　ピオグリタゾンは主にCYP2C8で代謝され、他に1A1、1A2、2C9、2C19、2D6、3A4の複数の分子種が代謝に関与しエーテル部の開裂、エチレン部分の酸化、エチル基の酸化などを受けてM-I～IVに代謝される。また、ピオグリタゾンはCYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4にほとんど影響を与えなかった（in vitro）。

16.4.2　グリメピリドは主にCYP2C9の関与により、シクロヘキシル環メチル基の水酸化を受ける。

16.4.3　ラット肝細胞分画を用いて代謝酵素を検討した結果、グリメピリドは主にCYP2Cサブファミリーの関与によりシクロヘキシル環メチル基の水酸化を受け、引き続いてサイトゾールの酵素によってカルボン酸体に変換されることが示唆されている。

16.5　排泄

16.5.1　健康成人男子（14例）に空腹時にピオグリタゾンとして1回30mgを単回経口投与した時、尿中には主としてM-IV～VIが排泄され、投与後48時間までの累積尿中排泄率は約30％であった。

16.5.2　健康成人男子（6例）にグリメピリド1mgを朝食直前に単回経口投与した時、尿中にはグリメピリド代謝物のみが検出された。この代謝物は、シクロヘキシル環のメチル基の水酸化体及びカルボン酸体で、投与後24時間までに投与量の44.9％が尿中に排泄された。

16.8　その他

2型糖尿病患者（31例/群）を対象に1日1回グリメピリド1mg又は3mgの4週間反復投与時と1日1回ピオグリタゾン／グリメピリドとして15mg/1mg又は30mg/3mg配合錠の2週間反復投与時のグリメピリド血漿中トラフ濃度を比較したところ、ピオグリタゾンはグリメピリドの薬物動態に影響を与えないと考えられた。

血漿中グリメピリド未変化体トラフ濃度（ng/mL）
グリメピリド単独投与時 配合錠投与時 1mg投与 7.01±19.71 15mg/1mg錠投与 6.18±19.87 3mg投与 18.07±46.87 30mg/3mg錠投与 13.22±27.90
（平均値±標準偏差）

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬 スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進薬 α-グルコシダーゼ阻害剤 ビグアナイド系薬剤 DPP-4阻害剤 GLP-1アナログ製剤 インスリン製剤 SGLT2阻害剤 糖尿病用薬の血糖降下作用を増強する薬剤 β-遮断薬 モノアミン酸化酵素阻害薬 フィブラート系の高脂血症治療薬 ワルファリン プロベネシド サリチル酸製剤 プロピオン酸系消炎薬 アリール酢酸系消炎薬 オキシカム系消炎薬 クラリスロマイシン サルファ剤 クロラムフェニコール テトラサイクリン系抗生物質 シプロフロキサシン レボフロキサシン水和物 アゾール系抗真菌薬 シベンゾリンコハク酸塩 ジソピラミド ピルメノール塩酸塩水和物等 ［11.1.2参照］	低血糖を発現するおそれがあるので、血糖値等の患者の状態を十分に観察しながら、低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。 特にβ-遮断薬と併用する場合にはプロプラノロール等の非選択性薬剤は避けることが望ましい。	併用時には、血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある。
糖尿病用薬の血糖降下作用を減弱する薬剤 アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン 卵胞ホルモン 利尿薬 ピラジナミド イソニアジド リファンピシン ニコチン酸 フェノチアジン系薬剤 フェニトイン ブセレリン酢酸塩等	高血糖症状（嘔気・嘔吐、脱水、呼気のアセトン臭等）が起こることがあるので、併用する場合には、血糖値等の患者の状態を十分に観察しながら投与すること。	血糖降下作用の減弱による。
リファンピシン等のCYP2C8を誘導する薬剤	リファンピシンと併用するとピオグリタゾンのAUCが54％低下するとの報告があるので、リファンピシンと併用する場合は血糖管理状況を十分に観察し、必要な場合には本剤を増量すること。	CYP2C8を誘導することにより、ピオグリタゾンの代謝が促進されると考えられる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　心不全（頻度不明）

心不全が増悪あるいは発症することがあるので、浮腫、急激な体重増加、心不全症状・徴候（息切れ、動悸、心胸比増大、胸水等）がみられた場合には投与を中止し、ループ利尿剤等を投与するなど適切な処置を行うこと。特に心不全発症のおそれのある心疾患の患者には注意すること。［2.1、8.1、9.1.1参照］

11.1.2　低血糖（1.6％）

初期症状として脱力感、高度の空腹感、発汗等があらわれることがある。なお、徐々に進行する低血糖では、精神障害、意識障害等が主である場合があるので注意すること。
また、本剤の投与により低血糖症状（脱力感、高度の空腹感、発汗、動悸、振戦、頭痛、知覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、意識障害、痙攣等）が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。なお、低血糖症状が認められた場合、本剤あるいは併用している糖尿病用薬を一時的に中止するかあるいは減量するなど慎重に投与すること。
また、低血糖は投与中止後、臨床的にいったん回復したと思われる場合でも数日間は再発することがある。［1.、2.2、2.5、7.3、8.4、8.5、9.1.2、9.2.1、9.2.2、9.3.1、9.3.2、9.5、9.8、10.2、13.1、13.2.1-13.2.3、15.1.3参照］

11.1.3　浮腫（8.1％）

循環血漿量の増加によると考えられる浮腫があらわれることがある。減量あるいは中止によっても症状が改善しない場合には、必要に応じてループ利尿剤（フロセミド等）の投与等を考慮すること。ピオグリタゾンによる浮腫の発現頻度は、糖尿病性網膜症合併例で10.4％（44／422例）、糖尿病性神経障害合併例で11.4％（39／342例）、糖尿病性腎症合併例で10.6％（30／282例）であり、糖尿病性合併症発症例は非発症例に比べ高い傾向にある。これらの症例にあっては浮腫の発現に特に留意すること。［2.1、7.1、7.3、8.1、9.1.1参照］

11.1.4　肝機能障害、黄疸（頻度不明）

AST、ALT、Al-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.5　汎血球減少、無顆粒球症、溶血性貧血、血小板減少（頻度不明）

11.1.6　横紋筋融解症（頻度不明）

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

11.1.7　間質性肺炎（頻度不明）

発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施し、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.8　胃潰瘍の再燃（頻度不明）

11.1.9　再生不良性貧血（頻度不明）

再生不良性貧血があらわれることが他のスルホニルウレア剤で報告されている。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

＜ピオグリタゾン＞

	5％以上	0.1～5％未満	0.1％未満	頻度不明
血液注1）		貧血、白血球減少、血小板減少
循環器		血圧上昇、心胸比増大注2）、心電図異常注2）、動悸、胸部圧迫感、顔面潮紅
過敏症		発疹、湿疹、そう痒
消化器		悪心・嘔吐、胃部不快感、胸やけ、腹痛、腹部膨満感、下痢、便秘、食欲亢進、食欲不振
肝臓		AST、ALT、Al-P、γ-GTPの上昇
精神神経系		めまい、ふらつき、頭痛、眠気、倦怠感、脱力感、しびれ
その他	LDH及びCKの上昇	BUN及びカリウムの上昇、総蛋白及びカルシウムの低下、体重及び尿蛋白の増加、息切れ	関節痛、ふるえ、急激な血糖下降に伴う糖尿病性網膜症の悪化	骨折注3）、糖尿病性黄斑浮腫の発症又は増悪注4）

注1）血液検査を定期的（3ヵ月に1回程度）に行うこと。

注2）［8.2参照］

注3）外国の臨床試験で、女性において骨折の発現頻度上昇が認められている。

注4）浮腫、体重増加に伴ってあらわれることがある。視力低下等の異常が認められた場合には黄斑浮腫の可能性を考慮し適切な処置を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

＜グリメピリド＞

	頻度不明
血液	白血球減少、貧血
肝臓	AST、ALT、Al-P、LDH、γ-GTPの上昇
腎臓	BUNの上昇
消化器	嘔気、嘔吐、心窩部痛、下痢、便秘、腹部膨満感、腹痛
過敏症	発疹、そう痒感、光線過敏症
精神神経系	めまい、頭痛
その他	電解質異常（血清カリウム上昇、ナトリウム低下等）、倦怠感、CKの上昇、浮腫、脱毛、一過性視力障害、味覚異常