タルセバ錠25mg、他

• タルセバ錠150mg

効能・効果

• ○切除不能な再発・進行性で、がん化学療法施行後に増悪した非小細胞肺癌

• ○EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な再発・進行性で、がん化学療法未治療の非小細胞肺癌

• ○治癒切除不能な膵癌

用法・用量

• ＜非小細胞肺癌＞

  • 通常、成人にはエルロチニブとして150mgを食事の1時間以上前又は食後2時間以降に1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

• ＜治癒切除不能な膵癌＞

  • ゲムシタビンとの併用において、通常、成人にはエルロチニブとして100mgを食事の1時間以上前又は食後2時間以降に1日1回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　消化管潰瘍、腸管憩室のある患者又はその既往歴のある患者

消化管穿孔があらわれることがある。［11.1.7、15.1.3参照］

9.1.2　肺感染症等のある患者又はその既往歴のある患者

間質性肺疾患等が増悪し、死亡に至る可能性がある。［1.2、1.3、8.3、11.1.1、15.1.1参照］

9.1.3　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

非小細胞肺癌患者で、間質性肺疾患等が増悪し、死亡に至る可能性がある。［1.2、1.3、8.3、11.1.1、15.1.1参照］

9.3　肝機能障害患者

肝機能障害が増悪することがある。［8.4、11.1.2参照］

エルロチニブの血中濃度が上昇する可能性がある。

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合は、本剤投与による胎児へのリスク、妊娠中断の危険性について患者に十分説明すること。妊婦における使用経験はない。また、動物実験では、流産（ウサギ）、胚致死及び生存胎児数減少（ウサギ、ラット）が報告されている。また、胎児中（ラット）に移行することが報告されている。［9.4参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

＜効能共通＞

8.1　本剤を投与するにあたっては、本剤の副作用について患者に十分に説明すること。［1.1参照］

8.2　本剤の投与により、間質性肺疾患、発疹、下痢、角膜穿孔、角膜潰瘍等の副作用があらわれることがある。これらの発現又は症状の増悪が疑われた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。

8.3　本剤の投与により間質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等の有無）を十分に観察し、胸部X線検査を行うこと。また、必要に応じて胸部CT検査、動脈血酸素分圧（PaO₂）、動脈血酸素飽和度（SpO₂）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（A-aDO₂）、肺拡散能力（DLco）等の検査を行うこと。［1.2、1.3、9.1.2、9.1.3、11.1.1、15.1.1参照］

8.4　本剤の投与により重篤な肝機能障害があらわれることがあるので、患者の状態に応じて本剤投与中は定期的に肝機能検査を実施することが望ましい。［9.3、11.1.2参照］

8.5　重度の皮膚障害があらわれることがあるので、必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること。［11.1.5参照］

＜治癒切除不能な膵癌＞

8.6　ゲムシタビンとの併用により、骨髄抑制等の副作用が高頻度に発現するため、投与中は定期的に臨床検査を行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　副作用の発現により用量を変更する場合には、50mgずつ減量すること。

7.2　高脂肪、高カロリーの食後に本剤を投与した場合、AUCが増加するとの報告がある。食事の影響を避けるため食事の1時間前から食後2時間までの間の服用は避けること。［16.2.2参照］

＜非小細胞肺癌＞

7.3　他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、「17.臨床成績」及び「15.1　臨床使用に基づく情報」の項の内容を熟知し、選択すること。［15.1.2、17.1.3参照］

＜治癒切除不能な膵癌＞

7.4　本剤をゲムシタビン以外の抗悪性腫瘍剤との併用で使用した場合や本剤を化学放射線療法として使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。

7.5　「17.臨床成績」の項の内容を十分に理解した上で本剤を使用すること。

7.6　国内第II相臨床試験（JO20302/JO21097試験）の基準を目安として、休薬、減量又は中止を考慮すること。

治癒切除不能な膵癌を対象とした国内第II相臨床試験における休薬減量基準（一部改変）
副作用 Grade注1） 休薬基準注2） 投与再開時の用量注3）注4） 間質性肺疾患 Gradeは問わない 疑われる症状が発現した場合には、直ちに休薬、その後CT検査を含めた適切な検査を実施し、医学的に間質性肺疾患と判断した場合には投与中止 医学的に間質性肺疾患と判断されなかった場合には、同一用量で投与再開 角膜炎 2 2週間以上継続する場合はGrade 1以下になるまで休薬 同一用量で再開。ただし、主治医判断で50mgに減量して再開可能。 3 Grade 1以下になるまで休薬 50mgで再開 下痢 2 その症状が忍容できない場合はGrade 1以下に回復するまで休薬 同一用量で再開。ただし、主治医判断で50mgに減量して再開可能。 3 Grade 1以下になるまで休薬 50mgで再開 発疹（ざ瘡／ざ瘡様） 2 その症状が忍容できない場合はGrade 1以下に回復するまで休薬 同一用量で再開。ただし、主治医判断で50mgに減量して再開可能。 3 Grade 1以下になるまで休薬。ただし、主治医が継続投与可能と判断した場合は同一用量で投与可能。 50mgで再開 AST又はALT 3 Grade 2以下になるまで休薬 50mgで再開 上記以外の非血液毒性 2 4週間以上継続した場合はGrade 1以下になるまで休薬。ただし、主治医が継続投与可能と判断した場合は同一用量で投与可能。 50mgで再開 3 Grade 1以下になるまで休薬。ただし、主治医が継続投与可能と判断した場合は同一用量で投与可能。 50mgで再開 全ての非血液毒性注5） 4 投与の中止 － 血液毒性 4 Grade 2以下になるまで休薬 同一用量で再開
注1）GradeはCTCAE v3.0により評価。注2）いずれの場合も3週間以上の連続した休薬で回復しない場合には、投与を中止する。注3）本剤減量後の増量は行わない。注4）50mgで再開した後に規定された副作用が再び発現した場合には、投与を中止する。注5）重篤又は致死的となる可能性がないと主治医が判断した場合を除く。

5.効能又は効果に関連する注意

＜効能共通＞

5.1　非小細胞肺癌及び膵癌に対する術後補助化学療法として本剤を使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。

＜非小細胞肺癌＞

5.2　EGFR遺伝子変異陽性の切除不能な再発・進行性で、がん化学療法未治療の非小細胞肺癌の場合には、臨床試験に組み入れられた患者の遺伝子変異の種類等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

＜治癒切除不能な膵癌＞

5.3　「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、国内臨床試験に組み入れられた患者背景や本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を慎重に行うこと。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与及び反復投与

固形癌患者15例にエルロチニブとして50、100又は150mg^注1）を単回経口投与したときの、血漿中エルロチニブ濃度の推移を以下の図に示した。単回投与に引き続き3日目から23日目まで50、100又は150mg^注1）を1日1回の用量で反復経口投与を実施した時の薬物動態パラメータを単回投与の結果と併せて表に示した。単回投与時の薬物動態パラメータから、エルロチニブの体内動態には線形性が認められた。

単回投与後の血漿中エルロチニブ濃度推移（平均値±標準偏差）

単回又は反復投与時のエルロチニブの薬物動態パラメータ
AUC0-24h（hr・ng/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） t1/2（hr） 50mg/日注1） 1日目注2） 3266（54） 194（44） 5.0（72） 14.8（71） 23日目注2） 15844（50） 820（42） 4.3（114） 23.6（67） 100mg/日 1日目注3） 7705（46） 571（47） 6.0（150） 18.0（62） 23日目注4） 14623（48） 1023（31） 3.0（67） 15.6（56） 150mg/日 1日目注3） 12845（29） 958（48） 6.0（149） 25.9（36） 23日目注3） 42679（48） 2384（39） 1.8（22） 27.2（33）
平均値（CV％）注2）n＝3注3）n＝6注4）n＝5

16.1.2　母集団薬物動態解析の成績

海外において591例の固形癌患者に本剤を投与したときの母集団薬物動態解析の結果では、クリアランスについて人種、体重、性別は影響を及ぼす因子ではなかった（外国人データ）。

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

健康成人18例に本剤を経口投与後のバイオアベイラビリティは約59％と推定された（外国人データ）。

16.2.2　食事の影響

健康成人20例にエルロチニブとして150mgを食後（高脂肪、高カロリー食）単回経口投与した時、空腹時投与に比べ、エルロチニブのAUCinfはほぼ2倍に増加した（外国人データ）。［7.2参照］

16.3　分布

エルロチニブは血漿中のアルブミン及びα1-酸性糖蛋白と結合する。ヒトにおける血漿蛋白結合率は、3.8μg/mLの濃度において約95％であった。また、ワルファリン及びプロプラノロールの共存によっても結合率の変化は認められなかった（in vitro）。
エルロチニブの血球移行率の計算値は、ヘマトクリットが0.48の時34.2％であった（in vitro）。

白色系ラットにおける、¹⁴C-エルロチニブ経口投与後の放射能は、各組織に比較的速やかに分布したが、脳への移行は少なかった。最高濃度到達後の組織中の放射能は速やかに消失し、投与後72時間ではほとんどの組織において定量限界以下となった。有色系ラットにおける¹⁴C-エルロチニブ経口投与後の放射能分布は白色系ラットに類似したが、メラニン色素を含む組織（ブドウ膜系、有色皮膚）において放射能が高かった。

16.4　代謝

エルロチニブの代謝には主として肝臓中のCYP3A4が寄与することが示唆され、CYP1A2の関与も認められた（in vitro）。エルロチニブの代謝経路は主に3経路であり、キナゾリン環側鎖のO-脱メチル化とそれに続くカルボン酸への酸化、アセチレン側鎖の酸化とそれに続くアリルカルボン酸への加水分解、及びフェニルアセチレン部分の芳香族水酸化等が推定された（外国人データ）。主代謝経路のO-脱メチル化による代謝物の体内動態はエルロチニブと類似し、その血漿中濃度はエルロチニブの10％以下で推移した（外国人データ）。［10.参照］

16.5　排泄

健康成人4人に¹⁴C-エルロチニブ100mg^注1）を単回経口投与後264時間（11日間）で、投与放射能のうち約91％が回収され、尿中に8％、糞中に83％の放射能が排泄された。また、尿及び糞中に排泄されたエルロチニブは投与量の2％未満であった（外国人データ）。

注1）承認された用法・用量は、非小細胞肺癌ではエルロチニブとして150mgを1日1回、膵癌では100mgを1日1回である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
CYP3A4阻害剤 ケトコナゾール イトラコナゾール クラリスロマイシン テリスロマイシン インジナビル ネルフィナビル リトナビル サキナビル 等 グレープフルーツジュース	ケトコナゾールと本剤を併用すると、エルロチニブのAUC（中央値）が86％、Cmax（中央値）が69％上昇した。	CYP3A4阻害剤との併用により、エルロチニブの代謝が阻害され血漿中濃度が増加する可能性がある。
CYP3A4誘導剤 リファンピシン フェニトイン カルバマゼピン フェノバルビタール セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 等	リファンピシンと本剤を併用すると、エルロチニブのAUC（中央値）が69％低下した。	CYP3A4誘導剤等との併用により、エルロチニブの代謝が亢進し血漿中濃度が低下する可能性がある。
塩酸シプロフロキサシン	塩酸シプロフロキサシンと本剤を併用すると、エルロチニブのAUC（幾何平均値）が39％、Cmax（幾何平均値）が17％上昇した。	CYP1A2及びCYP3A4を阻害する薬剤との併用により、エルロチニブの代謝が阻害され血漿中濃度が増加する可能性がある。
プロトンポンプ阻害剤 オメプラゾール 等	オメプラゾールと本剤を併用すると、エルロチニブのAUC（幾何平均値）が46％低下した。	持続的な胃内pHの上昇により、本剤の溶解度が低下し吸収が低下する可能性がある。
H2受容体拮抗剤 ラニチジン 等	ラニチジンと本剤を併用すると、エルロチニブのAUC（幾何平均値）が33％低下した。	胃内pHの上昇により、本剤の溶解度が低下し吸収が低下する可能性がある。
抗凝血薬 ワルファリン 等	INR増加や胃腸出血等があらわれたとの報告がある。本剤とワルファリンを併用中の患者では、定期的に血液凝固能検査（プロトロンビン時間又はINR等）を行うこと。	機序不明
タバコ（喫煙）	喫煙によりエルロチニブのAUC（平均値）が64％低下した。	喫煙によるCYP1A2の誘導により、エルロチニブの代謝が亢進し血漿中濃度が低下する可能性がある。

^{注1）注2）}

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　間質性肺疾患（4.4％、6.4％）

間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎、放射線性肺臓炎、器質化肺炎、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、肺浸潤、胞隔炎等）があらわれることがあり、死亡に至った症例も報告されている。異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。［1.2、1.3、8.3、9.1.2、9.1.3、15.1.1参照］

11.1.2　肝炎（0.1％未満、頻度不明）、肝不全（0.1％未満、頻度不明）、肝機能障害（1.6％、4.6％）

ALT、AST、ビリルビンの上昇等を伴う重篤な肝機能障害があらわれることがあり、肝炎、肝不全により死亡に至った症例も報告されている。［8.4、9.3参照］

11.1.3　重度の下痢（1.1％、0.7％）

重度の下痢、悪心、嘔吐、食欲不振により脱水症状をきたし、腎不全に至った症例が報告されている。必要に応じて電解質や腎機能検査を行い、患者状態により止瀉薬（ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うとともに、本剤の減量又は休薬を考慮すること。

11.1.4　急性腎障害（0.1％未満、0.2％）

急性腎障害等の重篤な腎機能障害があらわれることがある。

11.1.5　重度の皮膚障害

ざ瘡様皮疹等の発疹（6.3％、4.1％）、爪囲炎等の爪の障害（0.8％、0.9％）、皮膚乾燥・皮膚亀裂（0.3％、0.2％）、皮膚潰瘍（0.2％、頻度不明）、そう痒症（0.1％、0.1％）等があらわれることがある。また、重度の皮膚障害発現後に、蜂巣炎、敗血症等の感染症を合併した症例も報告されている。［8.5参照］

11.1.6　皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1％未満、頻度不明）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明、頻度不明）、多形紅斑（0.1％未満、0.2％）

皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死融解症、多形紅斑等の重篤な水疱性・剥脱性の皮膚障害があらわれることがある。

11.1.7　消化管穿孔（0.1％未満、0.2％）、消化管潰瘍（0.4％、0.7％）、消化管出血（0.3％、1.4％）

異常が認められた場合には、内視鏡、腹部X線、CT等の必要な検査を行い、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。［9.1.1、15.1.3参照］

11.1.8　角膜穿孔（0.1％未満、頻度不明）、角膜潰瘍（0.1％未満、0.1％）

眼痛等の異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。［15.2.2参照］

注1）非小細胞肺癌における頻度はEGFR遺伝子変異陽性例の国内第II相臨床試験（一次化学療法）、国内第I相臨床試験、国内第I相継続試験及び国内第II相臨床試験（二次治療以降）、特定使用成績調査（全例調査）（二次治療以降）に基づき記載した。治癒切除不能な膵癌における頻度は、国内第II相臨床試験、特定使用成績調査に基づき記載した。

注2）「重大な副作用」の発現頻度は、非小細胞肺癌、治癒切除不能な膵癌の順に記載した。

＜非小細胞肺癌＞

	5％以上	1％以上5％未満	1％未満	頻度不明
皮膚注3）	ざ瘡様皮疹等の発疹（61.6％）、皮膚乾燥・皮膚亀裂（9.3％）、爪囲炎等の爪の障害（8.8％）	そう痒症、紅斑	皮膚剥脱、脱毛、皮膚潰瘍、皮下出血、皮膚色素沈着、皮膚血管炎（IgA血管炎等）、光線過敏症	男性型多毛症
眼注4）		結膜炎	眼乾燥、角膜炎、眼瞼炎、睫毛／眉毛の異常、眼そう痒症、角膜びらん、眼脂、霧視、流涙増加、ぶどう膜炎
肝臓		ビリルビン上昇、ALT上昇、AST上昇	Al-P上昇、LDH上昇、γ-GTP上昇
腎臓			クレアチニン上昇、BUN上昇、血尿、尿沈渣異常
血液		貧血	血小板減少、白血球増加、白血球減少、好中球減少、リンパ球減少、好中球増加、INR上昇
消化器	下痢（22.8％）、口内炎（9.6％）、食欲不振（7.0％）	悪心、嘔吐、口唇炎、腹痛、便秘	胃炎、口内乾燥、消化不良、腸炎、アミラーゼ増加、食道炎
呼吸器			鼻出血、呼吸困難、咳嗽、喀血、口腔咽頭痛
精神神経系		味覚異常	不眠症、頭痛、浮動性めまい、末梢性ニューロパチー、意識障害
その他		感染症（皮膚感染、肺感染、上気道感染等）、倦怠感、発熱、疲労	電解質異常、体重減少、血中アルブミン減少、CRP上昇、浮腫、血圧上昇、筋肉痛、筋痙縮・筋痙攣、血糖値上昇、総蛋白減少、脱水、血栓・塞栓

＜治癒切除不能な膵癌（ゲムシタビンとの併用療法）＞

	5％以上	1％以上5％未満	1％未満	頻度不明
皮膚注3）	ざ瘡様皮疹等の発疹（65.3％）、爪囲炎等の爪の障害（11.6％）、皮膚乾燥・皮膚亀裂（10.8％）、そう痒症（8.5％）、脱毛（5.9％）	手足症候群、皮膚色素沈着、皮膚剥脱	紅斑	男性型多毛症、光線過敏症、皮膚血管炎（IgA血管炎等）
眼注4）			角膜炎、結膜炎、眼乾燥、眼脂、霧視、眼瞼炎、睫毛／眉毛の異常	ぶどう膜炎
肝臓	ALT上昇（9.3％）、AST上昇（8.4％）	γ-GTP上昇、Al-P上昇、ビリルビン上昇、LDH上昇
腎臓		血尿、尿中蛋白陽性、クレアチニン上昇、BUN上昇
血液	血小板減少（17.8％）、白血球減少（17.2％）、貧血（17.0％）、好中球減少（16.2％）	リンパ球減少、血小板増加、単球減少、好酸球減少	白血球増加
消化器	食欲不振（20.9％）、下痢（20.9％）、口内炎（14.1％）、悪心（13.5％）、便秘（6.6％）、嘔吐（5.8％）	血中アミラーゼ増加、口唇炎、腹痛	腹部膨満、口内乾燥、食道炎、腸炎、胃炎、消化不良
呼吸器		鼻出血、咳嗽	呼吸困難
精神神経系	味覚異常（8.2％）	不眠症	浮動性めまい、末梢性ニューロパチー、うつ病、頭痛
その他	疲労（11.7％）、発熱（8.1％）、血中アルブミン減少（5.6％）、倦怠感（5.5％）、体重減少（5.4％）、感染症（皮膚感染、肺感染、上気道感染等）（5.1％）	電解質異常、CRP上昇、総蛋白減少、血糖値上昇、浮腫、血圧上昇	KL-6増加、血中コレステロール減少、悪寒