ハラヴェン静注1mg

効能・効果

• 手術不能又は再発乳癌、悪性軟部腫瘍

用法・用量

• 通常、成人には、エリブリンメシル酸塩として、1日1回1.4mg/m²（体表面積）を2～5分間かけて、週1回、静脈内投与する。これを2週連続で行い、3週目は休薬する。これを1サイクルとして、投与を繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　高度な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制を悪化させる可能性がある。］［1.2参照］

• 2.2　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.3　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　骨髄抑制のある患者［1.2、8.1、11.1.1参照］

9.2　腎機能障害患者

本剤のAUCが増加する傾向がある。［1.2、16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

肝機能障害を有する患者に投与する場合は、減量を考慮すること。本剤のAUCが増加し、好中球減少の発現頻度が高くなる傾向がある。［1.2、16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。動物実験（ラット、イヌ）において精巣毒性が認められている。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で胚致死作用及び催奇形作用が報告されている。［2.3参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多く、骨髄抑制や消化器症状等の副作用があらわれやすい。［1.2参照］

8.重要な基本的注意

8.1　骨髄抑制があらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察し、感染症の発現に注意すること。［1.2、9.1.1、11.1.1参照］

8.2　QT間隔延長があらわれたとの報告があるので、投与開始前は心電図検査及び電解質検査を行うこと。本剤投与中は適宜心電図検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。

8.3　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.4参照］

8.4　間質性肺炎があらわれることがあるので、胸部X線検査を行うなどして、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.5参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤を他の医薬品と混注しないこと。

14.1.2　本剤を5％ブドウ糖注射液で希釈した場合、反応生成物が検出されるため、希釈する場合は日本薬局方生理食塩液を使用すること。また、0.01mg/mL未満の濃度に希釈しないこと。

14.1.3　調製時には手袋、ゴーグル及び保護衣の着用が望ましい。本剤が皮膚に付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。また、粘膜に付着した場合には、直ちに多量の流水で洗い流すこと。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　本剤をシリンジに入れ、室温で保存した場合は6時間以内、冷蔵で保存した場合は24時間以内に投与すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

7.2　本剤の投与にあたっては、以下の基準を参考に必要に応じて、投与を延期、減量又は休薬すること。

＜各サイクル1週目＞

投与開始基準 下記の基準を満たさない場合、投与を延期する。 ・好中球数：1,000/mm3以上 ・血小板数：75,000/mm3以上 ・非血液毒性：Grade2注1）以下 減量基準 前サイクルにおいて以下の副作用等が発現した場合、減量した上で投与する注2）。 ・7日間を超えて継続する好中球数減少（500/mm3未満） ・発熱又は感染を伴う好中球数減少（1,000/mm3未満） ・血小板数減少（25,000/mm3未満） ・輸血を要する血小板数減少（50,000/mm3未満） ・Grade3注1）以上の非血液毒性 ・副作用等により、2週目に休薬した場合

＜各サイクル2週目＞

投与開始基準 下記の基準を満たさない場合、投与を延期する。 ・好中球数：1,000/mm3以上 ・血小板数：75,000/mm3以上 ・非血液毒性：Grade2注1）以下 投与再開基準 投与延期後1週間以内に上記の投与開始基準を満たした場合、減量して投与する注2）。 休薬基準 投与延期後1週間以内に上記の投与開始基準を満たさない場合は、休薬する。

注1）Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）に基づく。

注2）減量を行う際、次の用量を参考にすること。

減量前の投与量 → 減量後の投与量 1.4mg/m2 → 1.1mg/m2 1.1mg/m2 → 0.7mg/m2 0.7mg/m2 → 投与中止を考慮

5.効能又は効果に関連する注意

＜手術不能又は再発乳癌＞

5.1　本剤の術前・術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない。

5.2　本剤の投与を行う場合には、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤及びタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法を施行後の増悪若しくは再発例を対象とすること。

＜悪性軟部腫瘍＞

5.3　本剤の化学療法未治療例における有効性及び安全性は確立していない。

5.4　臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.3、17.1.4参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

日本人固形がん患者15例に本剤0.7^注）、1.0^注）、1.4又は2.0^注）mg/m²を2～10分間かけて静脈内投与したとき、本剤は3相性の消失推移を示した。

本剤静脈内投与時の血漿中エリブリン濃度（第1日目）

薬物動態パラメータ（1.4mg/m2投与時）
Cmax（ng/mL） AUC0-inf（ng・hr/mL） t1/2（hr） CL（L/hr/m2） Vss（L/m2） 第1日目 519.4±107.2 672.7±113.7 39.4±8.3 1.89±0.33 76.3±19.2 第8日目 544.4±52.5 698.5±128.8 38.6±5.2 1.82±0.34 67.8±12.4
（第1日目n＝6、第8日目n＝5、平均値±標準偏差）

注）本剤の承認された用量は、成人1日1回1.4mg/m²（体表面積）である。

16.3　分布

In vitro試験におけるエリブリン（100～1,000ng/mL）のヒト血漿蛋白結合率は48.92～65.07％であった。

ラットに¹⁴C標識エリブリン酢酸塩0.75mg/kgを単回静脈内投与したとき、投与後7日目までに多くの組織に放射能が分布していた。特に、肺、膀胱、腎皮質、腎髄質、肝臓、脾臓、甲状腺、胃、唾液腺で高い放射能が認められ、中枢神経系では低かった。

イヌに¹⁴C標識エリブリン酢酸塩0.08mg/kgを単回静脈内投与したとき、血液中放射能／血漿中放射能の比は0.94～1.25であった。

16.4　代謝

固形がん患者6例に¹⁴C標識体を単回静脈内投与したとき、血漿中の放射能の大部分が未変化体であった。また、投与後168時間までに尿糞中に排泄された放射能の78.6％が未変化体であった（外国人データ）。

In vitro試験の結果から、CYP3A4が主にエリブリンの代謝に寄与すると考えられた。

16.5　排泄

固形がん患者6例に¹⁴C標識体を単回投与したとき、投与後168時間までに、投与した放射能の8.9％が尿中に、77.6％が糞中に排泄された。尿糞中の放射能のうち、78.6％が未変化体として排泄された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

固形がん患者19例の腎機能をクレアチニンクリアランスによって、正常（≧80mL/min）、中等度腎機能障害（30-50mL/min）及び重度腎機能障害（15-29mL/min）に分類し、それぞれ本剤を1.4mg/m²、1.4mg/m²及び0.7mg/m²投与した際の薬物動態パラメータにおいて、腎機能の低下に伴い半減期は変化しないものの、クリアランスの低下、AUC（投与量補正時）の増加及びCmax（投与量補正時）の増加が認められた（外国人データ）。［9.2参照］

腎機能正常患者及び腎機能障害患者における薬物動態パラメータ
正常（N＝6） 中等度（N＝7） 重度（N＝6） 用量（mg/m2） 1.4 1.4 0.7 Cmax（ng/mL/mg）注） 109±50.4 140±51.6 236±176 AUC0-inf（ng・hr/mL/mg）注） 408±224 595±299a） 575±232 t1/2（hr） 43.4±15.3 43.9±10.9a） 38.7±12.5 CL（L/hr） 3.13±1.65 2.07±1.03a） 2.01±0.875 Vss（L） 144±73.7 86.5±32.7a） 66.6±26.8
注）エリブリン1mgあたりに補正した数値を示す。a）n＝6

16.6.2　肝機能障害患者

固形がん患者18例の肝機能をChild-Pugh分類によって、正常、軽度肝機能障害（Child-Pugh A）及び中等度肝機能障害（Child-Pugh B）に分類し、それぞれ本剤を1.4mg/m²、1.1mg/m²及び0.7mg/m²投与した際の薬物動態パラメータにおいて、肝機能の低下に伴いクリアランスの低下、半減期の延長、AUC（投与量補正時）の増加及びCmax（投与量補正時）の増加が認められた（外国人データ）。［9.3参照］

肝機能正常患者及び肝機能障害患者における薬物動態パラメータ
正常（N＝6） Child-Pugh A（N＝7） Child-Pugh B（N＝5） 用量（mg/m2） 1.4 1.1 0.7 Cmax（ng/mL/mg）注） 72.0±20.2 83.9±28.5 100±46.2 AUC0-inf（ng・hr/mL/mg）注） 229±58.3 420±175.4 646±412.6 t1/2（hr） 36.1±8.65 41.1±12.73 65.9±18.50 CL（L/hr） 4.57±0.959 2.75±1.094 2.06±1.028 Vss（L） 166±50.1 113±29.1 149±81.5
注）エリブリン1mgあたりに補正した数値を示す。

16.6.3　高齢者

母集団薬物動態解析より、エリブリンのクリアランスは、65歳以上の患者と65歳未満の患者において有意な差は認められなかった。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　その他

In vitro試験においてエリブリンはCYP3A4に対して可逆的な競合阻害作用（Ki：3～17μmol/L）を示したが、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP2E1に対してはほとんど阻害作用を示さなかった。また、ヒト肝細胞においてCYP1A、CYP2C9、CYP2C19及びCYP3Aの酵素活性及び蛋白発現量に影響を及ぼさなかった。

外国人固形がん患者10例に本剤とケトコナゾールを併用投与した際に、エリブリンの薬物動態パラメータはケトコナゾールの影響を受けなかった。

外国人固形がん患者11例にリファンピシンを反復投与した後に本剤と併用投与した際に、エリブリンの薬物動態パラメータはリファンピシンの影響を受けなかった。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
抗悪性腫瘍剤 放射線照射	併用により、骨髄抑制が増強するおそれがある。併用する場合には、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて減量又は休薬期間の延長を行うこと。	ともに骨髄抑制作用を有し、骨髄抑制が増強するおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　骨髄抑制

白血球減少（99.2％）、好中球減少（98.5％）、リンパ球減少（63.6％）、貧血（23.5％）、ヘモグロビン減少（21.2％）、発熱性好中球減少（12.1％）、血小板減少（9.1％）、赤血球減少（3.8％）、汎血球減少（頻度不明）等があらわれることがある。異常が認められた場合には、減量や休薬等を行い、必要に応じて、G-CSF製剤や抗生剤の投与等の適切な処置を行うこと。Grade3以上の白血球及び好中球減少の最低値は、ともに投与開始14日後（中央値）にあらわれ、最低値発現日からともに7日後（中央値）に回復した。［1.2、8.1、9.1.1参照］

11.1.2　感染症（頻度不明）

敗血症、肺炎等があらわれることがある。

11.1.3　末梢神経障害（末梢性ニューロパチー）（28.0％）

観察を十分に行い、しびれ等の症状が認められた場合には、減量や休薬等の適切な処置を行うこと。

11.1.4　肝機能障害（8.3％）［8.3参照］

11.1.5　間質性肺炎（1.5％）［8.4参照］

11.1.6　皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	30％以上	5～30％未満	5％未満	頻度不明
血液			血小板増加
消化器	悪心（40.2％）、口内炎（34.1％）	嘔吐、便秘、下痢、腹痛	口唇炎、口内乾燥、口の感覚鈍麻、流涎過多、歯痛、歯肉痛、歯周炎、舌炎、舌苔、嚥下障害、腹部不快感、消化不良、胃腸粘膜障害、胃炎、裂肛、肛門周囲痛	膵炎、粘膜の炎症
全身症状	疲労（34.1％）、発熱（31.1％）	倦怠感、浮腫	無力症、疼痛、インフルエンザ様疾患
精神神経系		味覚異常、頭痛、めまい	同名性半盲、傾眠、不眠症、不安、感覚鈍麻、感覚障害
代謝	食欲減退（34.8％）	血中アルブミン、カリウム、リンの低下、総コレステロールの上昇、耐糖能障害	血中ナトリウム、クロール、カルシウム、総蛋白、血糖の低下、血中リン、トリグリセリドの上昇
筋骨格系		筋肉痛、関節痛	頸部痛、背部痛、鼡径部痛、四肢痛、筋固縮、筋痙縮、関節炎、変形性関節症	骨痛
呼吸器		咳嗽、口腔咽頭痛	呼吸困難、鼻出血、鼻漏、口腔咽頭不快感、上気道炎、胸膜炎、放射線性肺臓炎、発声障害、肺塞栓症、喀血、胸水
皮膚	脱毛症（46.2％）	発疹	湿疹、蕁麻疹、そう痒症、光線過敏性反応、皮膚乾燥、皮膚筋炎
肝臓		AST、ALT、Al-P、γ-GTP、LDHの上昇	総ビリルビンの上昇、脂肪肝
循環器			動悸、血圧上昇、頻脈、心電図QT延長、心室性期外収縮
泌尿器		蛋白尿、尿潜血	尿意切迫、BUN、血中クレアチニンの上昇、尿路感染、排尿障害、腎不全
感覚器			結膜炎、眼の異常感、複視、眼脂、眼痛、眼乾燥、流涙増加、耳漏、耳鳴、白内障
その他		CK、CRPの上昇、体重減少	注射部位反応（そう痒感等）、注射部位漏出、胸痛、口渇、過敏症、膣分泌物、血管炎、出血、ほてり、体重増加、不規則月経