ブレーザベスカプセル100mg

効能・効果

• ニーマン・ピック病C型

用法・用量

• 通常、成人には、1回200mgを1日3回経口投与する。
  小児には、下表の通り体表面積に基づき用量を調整して経口投与する。
  なお、患者の状態に応じて適宜減量する。

  体表面積（m2） 用量 0.47以下 1回100mg，1日1回 0.47を超え0.73以下 1回100mg，1日2回 0.73を超え0.88以下 1回100mg，1日3回 0.88を超え1.25以下 1回200mg，1日2回 1.25を超える 1回200mg，1日3回

次の患者には投与しないこと

• 2.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

• 2.2　本剤及び本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　胃腸障害のある患者

下痢、鼓腸、腹痛等の消化器症状を増強するおそれがある。［11.1.1参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　腎機能障害のある患者

腎機能の程度に応じて投与量を適宜減量することから、腎機能を定期的に検査すること。腎機能が悪化するおそれがある。［7.、16.6.3参照］

9.2.2　重度の腎機能障害患者

臨床試験におけるクレアチニンクリアランス30mL/min/1.73m²未満の患者は少数である。［16.6.3参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　肝機能障害のある患者

肝機能が悪化するおそれがある。肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。［16.6.2参照］

9.4　生殖能を有する者

男性患者で受胎を希望する場合には、事前に本剤の投与を中止し、3ヵ月間は避妊するよう適切に指導すること。動物試験で、ミグルスタット投与により雄性生殖器重量及び精子形成の低下、並びに受胎率の低下が報告されている。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で次世代児において胚の発生や、胎児及び新生児の発育を抑制する作用が報告されている。［2.1参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

9.7　小児等

9.7.1　成長期の患者では、投与中は定期的に身長及び体重をモニタリングし、投与継続の可否を慎重に検討すること。小児において、本剤投与の初期段階で成長遅延が報告されている。

9.7.2　4歳未満のニーマン・ピック病C型患者を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

一般に生理機能が低下していることが多い。［16.6.1参照］

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の有用性を6ヵ月ごとに評価し、投与継続の可否を慎重に検討すること。少なくとも本剤投与開始1年後には、投与の継続について再評価すること。有用性が認められない場合には投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。

8.2　浮動性めまいが報告されているので、本剤投与中は自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

8.3　本剤の投与により消化器系症状（主として下痢）が発現することがある。本剤投与により、消化管での二糖類分解酵素が阻害され、食物の吸収低下が起こると考えられている。［11.1.1参照］

8.4　末梢性ニューロパチーが報告されているので、本剤の投与開始前に神経学的検査を行い、投与中は6ヵ月ごとに実施すること。患者の状態を十分観察し、しびれ感やピリピリ感などの症状が現れた場合は、投与継続の可否を慎重に検討すること。

8.5　振戦が高頻度に報告されている。患者の状態を十分観察し、振戦が認められた場合は本剤の減量又は投与を中止する等の適切な処置を行うこと。

8.6　血小板数減少が報告されているので、本剤投与中は定期的に血小板数をモニタリングし、異常が認められた場合には本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うこと。

8.7　動物試験で、白血球数及び赤血球数の変動並びに肝酵素の上昇がみられているので、これらの臨床検査値の変動に注意すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

14.1.1　PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

14.1.2　PTPシートから取り出す際には、指の腹で押し出さず、裏面の目印箇所からシートを剥がした後、ゆっくりと指の腹で押し出すこと。

7.用法及び用量に関連する注意

腎機能障害のある患者においては、本剤の排泄が遅延し全身曝露量が増加するため、腎機能の程度に応じて、開始用量を下表の通りとし、その後は患者の状態に応じて用量を調整すること。［9.2.1、16.6.3参照］

クレアチニンクリアランス（mL/min/1.73m2） 推奨開始用量 50以上70以下 1回200mg，1日2回注） 30以上50未満 1回100mg，1日2回注）

注）小児の患者では、（体表面積/1.8）×推奨開始用量に基づく換算を参考に用量を調整すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人24例にミグルスタット100mgを食後及び絶食下で単回経口投与し、投与後36時間まで経時的に血漿中濃度を測定したときの薬物動態パラメータは下表の通りであった。食後投与では、絶食下投与と比較してCmaxは36％低下し、AUC_0-∞は14％低下した。（外国人データ）

Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng・h/mL） tmax（h） t1/2（h） 食後 843 （36.5％） 9320 （20.3％） 4.50 （1.50-8.00） 8.00 （19.3％） 絶食下 1328 （24.6％） 10868 （20.0％） 2.5 （1.00-4.00） 7.78 （24.7％）

n＝24、数値は幾何平均値（変動係数）、ただし、tmaxは中央値（範囲）

健康成人8例にミグルスタット100mgを絶食下で単回経口投与し、投与後48時間まで経時的に血漿中濃度を測定したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは下図及び下表の通りであった。

Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng・h/mL） tmax（h） t1/2（h） CL/F（mL/min） 100mg 1380 （19.9％） 10310 （6.6％） 2.25 （1-3） 8.52 （11.1％） 161.6 （6.6％）

n＝8、数値は幾何平均値（変動係数）、ただし、tmaxは中央値（範囲）

16.1.2　反復投与

ニーマン・ピック病C型患者に対し、ミグルスタット1回200mg　1日3回を1ヵ月間反復経口投与した12歳以上の6例及びミグルスタットを体表面積で用量調整して1ヵ月間投与した12歳未満の4例の薬物動態パラメータは下表の通りであった。（外国人データ）

用法・用量 n Cmax（ng/mL） AUC0-8h（ng・h/mL） tmax（h） 12歳以上 1回200mg　1日3回 6 2698 （22.9％） 16412 （19.5％） 3.00 （0.75-4.00） 12歳未満（用法・用量は体表面積で補正） 1回200mg　1日3回 1 2075 11975 4.00 1回200mg　1日2回 2 3505 20725 4.00 3086 17040 3.08 1回200mg　1日1回（午前） 1回100mg　1日1回（午後） 1 2223 15866 4.00

12歳以上：幾何平均値（変動係数）、ただし、tmaxは中央値（範囲）12歳未満：個々の患者の数値

16.3　分布

16.3.1　脳脊髄液中濃度

ゴーシェ病III型患者にミグルスタットを1ヵ月間反復経口投与した後の脳脊髄液中濃度は、12歳以上の患者で血漿中濃度の37～42％、12歳未満の患者で血漿中濃度の31～67％であった。（外国人データ）

16.3.2　蛋白結合率

In vitro試験においてタンパク結合率を検討した結果、血漿蛋白との結合は認められず、赤血球に対する結合率（平均値）は38.8％であった。

16.4　代謝

In vitro試験において、各CYP分子種（CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4及び4A11）に対する阻害作用を検討した結果、CYP1A2及び2E1ではわずかな阻害作用が認められたが、他のCYP分子種では阻害は認められなかった。

16.5　排泄

［¹⁴C］-ミグルスタット100mgを健康成人6例に単回投与したとき、放射能の83％が尿中、12％が便中から回収された。尿中及び便中から数種類の代謝物が同定された。尿中に多量に存在した代謝物はミグルスタットグルクロニドで、投与量の5％に相当する。（外国人データ）

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　高齢者での体内動態

65歳を超える高齢患者での検討は行っていない。［9.8参照］

16.6.2　肝機能障害患者における体内動態

肝機能障害患者での検討は行っていない。［9.3.1参照］

16.6.3　腎機能障害患者における体内動態

ファブリー病患者16例にミグルスタットを1回100mg　1日1回あるいは2回投与した時の補正クレアチニンクリアランスに対するミグルスタット経口投与の見かけのクリアランス（CL/F）は下表の通りであった。腎機能障害患者においてミグルスタットに対する全身曝露量が増加する。（外国人データ）［7.、9.2.1、9.2.2参照］

クレアチニンクリアランス（mL/min/1.73m2） CL/F（mL/min） n 平均 標準偏差 80以上 8 182.56 40.18 50以上80未満 3 106.70 19.65 30以上50未満 3 88.70 11.23 30未満 2 60.74 4.99

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　重度の下痢（頻度不明）

下痢が高頻度に報告されており、重度の下痢も報告されているので、下痢が認められた場合には、食事内容の変更（炭水化物を多く含む食事を避けるなど）、本剤の投与時期を食事時間から離す、止瀉薬を投与する、本剤を一時的に減量するなどの適切な処置を行うこと。［8.3、9.1.1参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	1％以上10％未満
代謝及び栄養障害	体重減少、食欲減退
精神障害		うつ病、不眠症、リビドー減退
神経系障害	振戦	末梢性ニューロパチー、運動失調、健忘、錯感覚、感覚鈍麻、頭痛、浮動性めまい
胃腸障害	下痢、鼓腸、腹痛	悪心、嘔吐、腹部膨満／不快感、便秘、消化不良
筋骨格系及び結合組織障害		筋痙縮、筋力低下
全身障害		疲労、無力症、悪寒、倦怠感
臨床検査		血小板数減少、神経伝導検査異常