ラベルフィーユ21錠、他

効能・効果

• 避妊

用法・用量

• ＜ラベルフィーユ21錠＞

  • 1日1錠を毎日一定の時刻に定められた順に従って（赤褐色糖衣錠から開始する）21日間連続投与し、7日間休薬する。
    以上28日間を投与1周期とし、出血が終わっているか続いているかにかかわらず29日目から次の周期の錠剤を投与し、以後同様に繰り返す。

• ＜ラベルフィーユ28錠＞

  • 1日1錠を毎日一定の時刻に定められた順に従って（赤褐色糖衣錠から開始する）28日間連続投与する。
    以上28日間を投与1周期とし、出血が終わっているか続いているかにかかわらず29日目から次の周期の錠剤を投与し、以後同様に繰り返す。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏性素因のある女性

• 2.2　エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌、子宮内膜癌）、子宮頸癌及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］［8.8-8.10参照］

• 2.3　診断の確定していない異常性器出血のある患者［性器癌の疑いがある。出血が性器癌による場合は、癌の悪化あるいは顕性化を促すことがある。］［8.8、8.10参照］

• 2.4　血栓性静脈炎、肺塞栓症、脳血管障害、冠動脈疾患又はその既往歴のある患者［血液凝固能が亢進され、これらの症状が増悪することがある。］［11.1.1参照］

• 2.5　35歳以上で1日15本以上の喫煙者［心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。］［8.6、9.1.1、9.1.5、11.1.1参照］

• 2.6　前兆（閃輝暗点、星型閃光等）を伴う片頭痛の患者［前兆を伴う片頭痛の患者は前兆を伴わない患者に比べ脳血管障害（脳卒中等）が発生しやすくなるとの報告がある。］［11.1.1参照］

• 2.7　肺高血圧症又は心房細動を合併する心臓弁膜症の患者、亜急性細菌性心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症の患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。］［9.1.9、11.1.1参照］

• 2.8　血管病変を伴う糖尿病患者（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症等）［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。］［11.1.1参照］

• 2.9　血栓性素因のある女性［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。］［11.1.1参照］

• 2.10　抗リン脂質抗体症候群の患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。］［11.1.1参照］

• 2.11　手術前4週以内、術後2週以内、産後4週以内及び長期間安静状態の患者［血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。］［8.5、11.1.1参照］

• 2.12　重篤な肝障害のある患者［9.3.1参照］

• 2.13　肝腫瘍のある患者［症状が増悪することがある。］

• 2.14　脂質代謝異常のある患者［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。また、脂質代謝に影響を及ぼす可能性があるため、症状が増悪することがある。］［11.1.1参照］

• 2.15　高血圧のある患者（軽度の高血圧の患者を除く）［血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。また、症状が増悪することがある。］［9.1.10、11.1.1参照］

• 2.16　耳硬化症の患者［症状が増悪することがある。］

• 2.17　妊娠中に黄疸、持続性そう痒症又は妊娠ヘルペスの既往歴のある患者［症状が再発するおそれがある。］

• 2.18　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.4.1、9.4.3、9.5.1参照］

• 2.19　授乳婦［9.6参照］

• 2.20　骨成長が終了していない可能性がある女性［骨端の早期閉鎖を来すおそれがある。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　40歳以上の女性（ただし、1日15本以上の喫煙者には投与しないこと）

一般に心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなる年代であるため、これを助長するおそれがある。［2.5、8.6、11.1.1参照］

9.1.2　子宮筋腫のある患者

子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。［8.8参照］

9.1.3　乳癌の既往歴のある女性

乳癌が再発するおそれがある。［8.9参照］

9.1.4　乳癌の家族歴又は乳房に結節のある女性

定期的に乳房検診を行うなど慎重に投与すること。エストロゲン投与と乳癌発生との因果関係についてその関連性を示唆する報告もある。［8.9参照］

9.1.5　喫煙者（ただし、35歳以上で1日15本以上の喫煙者には投与しないこと）

心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。［2.5、8.6、11.1.1参照］

9.1.6　肥満の女性

血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。［11.1.1参照］

9.1.7　血栓症の家族歴を持つ女性

血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。［11.1.1参照］

9.1.8　前兆を伴わない片頭痛の患者

脳血管障害（脳卒中等）が発生しやすくなるとの報告がある。［11.1.1参照］

9.1.9　心臓弁膜症の患者（ただし、肺高血圧症又は心房細動を合併する心臓弁膜症の患者、亜急性細菌性心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症の患者には投与しないこと）

血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。［2.7、11.1.1参照］

9.1.10　軽度の高血圧（妊娠中の高血圧の既往も含む）のある患者

血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。また、症状が増悪することがある。［2.15、11.1.1参照］

9.1.11　耐糖能の低下している女性（糖尿病患者及び耐糖能異常の女性）

十分コントロールを行いながら投与すること。耐糖能が低下することがある。

9.1.12　ポルフィリン症の患者

症状が増悪することがある。

9.1.13　心疾患又はその既往歴のある患者

ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。

9.1.14　てんかん患者

症状が増悪することがある。

9.1.15　テタニーのある患者

症状が増悪することがある。

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　腎疾患又はその既往歴のある患者

ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重篤な肝障害のある患者

投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。［2.12参照］

9.3.2　肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　本剤投与に際しては、問診、内診、基礎体温の測定、免疫学的妊娠診断等により、妊娠していないことを十分に確認すること。［2.18、9.5.1参照］

9.4.2　服用中に激しい下痢、嘔吐が続いた場合には本剤の吸収不良を来すことがあり、その場合には妊娠する可能性が高くなるので、その周期は他の避妊法を併用させること。

9.4.3　服用中に消退出血が2周期連続して発来しなかった場合、投与継続に先だって妊娠していないことを確認すること。［2.18、9.5.1参照］

9.4.4　本剤の服用を中止して妊娠を希望する場合には、月経周期が回復するまで避妊させることが望ましい。

9.5　妊婦

9.5.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠が確認された場合には投与を中止すること。［2.18、9.4.1、9.4.3参照］

9.5.2　卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の悪性変性を示唆する結果が報告されている。
また、新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の悪性変性を認めたとの報告がある。

9.6　授乳婦

投与しないこと。他の避妊法をすすめるなど適切な指導をすること。母乳の量的質的低下が起こることがある。また、母乳中への移行、児において黄疸、乳房腫大が報告されている。［2.19参照］

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の服用により、年齢、喫煙、肥満、家族歴等のリスク因子の有無にかかわらず血栓症があらわれることがあるので、次のような症状があらわれた場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

緊急対応を要する血栓症の主な症状

下肢の急激な疼痛・腫脹、突然の息切れ、胸痛、激しい頭痛、四肢の脱力・麻痺、構語障害、急性視力障害等

本剤服用者に対しても、このような症状があらわれた場合は、直ちに服用を中止し、救急医療機関を受診するよう説明すること。［11.1.1参照］

8.2　本剤の服用中に、血栓症が疑われる症状があらわれた場合は、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［11.1.1参照］

血栓症が疑われる症状

下肢の疼痛・腫脹・しびれ・発赤・熱感、頭痛、嘔気・嘔吐等

8.3　血栓症のリスクが高まる状態（体を動かせない状態、顕著な血圧上昇、脱水等）が認められる場合は、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［11.1.1参照］

8.4　本剤服用者には、投与開始時及び継続時に以下について説明すること。［11.1.1参照］

・血栓症は生命に関わる経過をたどることがあること。

・血栓症が疑われる症状があらわれた場合や、血栓症のリスクが高まる状態になった場合は、症状・状態が軽度であっても直ちに服用を中止し医師等に相談すること。

・血栓症を疑って他の医療機関を受診する際は、本剤の使用を医師に告知し、本剤による血栓症を念頭においた診察を受けられるようにすること。

8.5　本剤服用中にやむを得ず手術が必要と判断される場合には、血栓症の予防に十分配慮すること。［2.11、11.1.1参照］

8.6　年齢及び喫煙量により心血管系の重篤な副作用の危険性が増大するとの報告がある。従って、本剤服用者には禁煙するよう指導すること。［2.5、9.1.1、9.1.5、11.1.1参照］

8.7　本剤の投与にあたっては服用者の病歴調査及び検診が必要である。この検診には、血圧測定、乳房・腹部の検査及び臨床検査が含まれる。また、投与中は6ヵ月ごとの検診を行うこと。

8.8　本剤投与開始前及び投与中は、1年に1回以上、子宮・卵巣を中心とした骨盤内臓器の検査を行うこと。1年に1回、子宮頸部の細胞診の実施を考慮すること。［2.2、2.3、9.1.2参照］

8.9　乳癌の検査は、服用者に自己検診を行うよう指導すること。［2.2、9.1.3、9.1.4参照］

8.10　服用中に不正性器出血が発現した場合、通常は投与継続中に消失するが、長期間持続する場合は、腟細胞診等の検査で悪性疾患によるものではないことを確認の上、投与すること。［2.2、2.3参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　毎日一定の時刻に服用させること。

7.2　服用開始日

経口避妊剤を初めて服用させる場合、月経第1日目から服用を開始させる。服用開始日が月経第1日目から遅れた場合、飲みはじめの最初の1週間は他の避妊法を併用させること。

7.3　本剤の投与にあたっては飲み忘れ等がないよう服用方法を十分指導すること。万一飲み忘れがあった場合（28錠製剤の赤色糖衣錠を除く）、翌日までに気付いたならば直ちに飲み忘れた錠剤を服用し、その日の錠剤も通常どおりに服用させる。
2日以上連続して飲み忘れがあった場合は服用を中止させ、次の月経を待ち投与を再開させること。なお、飲み忘れにより妊娠する可能性が高くなるので、その周期は他の避妊法を使用させること。

7.4　他の経口避妊剤から本剤に切り替える場合

7.4.1　21錠タイプの経口避妊剤から切り替える場合

前に服用していた薬剤をすべて服用し、7日間の休薬の後、続けて本剤の服用を開始させる。服用開始が遅れた場合、妊娠の可能性がある。

7.4.2　28錠タイプの経口避妊剤から切り替える場合

前に服用していた薬剤をすべて服用後、続けて本剤の服用を開始させる。服用開始が遅れた場合、妊娠の可能性がある。

5.効能又は効果に関連する注意

経口避妊剤使用開始1年間の飲み忘れを含めた一般的使用における失敗率は9％との報告がある。［17.3参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　連続投与

健康女性（8名）に月経第1日より21日間連続経口投与したとき、21日目におけるレボノルゲストレルの血中濃度は、投与1.3時間後に最高値6.18ng/mLを示したのち、22.1時間の半減期で低下した。なお、エチニルエストラジオールは、投与1.6時間後に最高血中濃度121.5pg/mLを示し、半減期は11.2時間であった。
連続投与によるレボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールの蓄積はほとんどないものと考えられる。

16.1.2　生物学的同等性試験

(1)赤褐色糖衣錠

ラベルフィーユ21錠及びラベルフィーユ28錠（赤褐色糖衣錠）とトリキュラー錠21及びトリキュラー錠28を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（レボノルゲストレル0.05mg、エチニルエストラジオール0.03mg）健康成人女性に単回経口投与し、血清中のレボノルゲストレル濃度及びエチニルエストラジオール濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。

1)レボノルゲストレル

薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-t（pg・hr/mL） Cmax（pg/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） ラベルフィーユ21錠／28錠 20565.634±9530.767 2280.10±772.11 1.03±0.59 27.73±8.62 トリキュラー錠21／28 20873.050±9353.071 2002.13±641.23 1.05±0.33 29.22±7.45
（mean±S.D.，n＝19）

※血清中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

2)エチニルエストラジオール

薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-t（pg・hr/mL） Cmax（pg/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） ラベルフィーユ21錠／28錠 735.1682±392.4770 87.414±35.592 1.50±0.41 9.42±5.01 トリキュラー錠21／28 649.0037±319.3338 76.426±28.347 1.66±0.47 9.74±4.95
（mean±S.D.，n＝19）

※血清中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

(2)白色糖衣錠

ラベルフィーユ21錠及びラベルフィーユ28錠（白色糖衣錠）とトリキュラー錠21及びトリキュラー錠28を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（レボノルゲストレル0.075mg、エチニルエストラジオール0.04mg）健康成人女性に単回経口投与し、血清中のレボノルゲストレル濃度及びエチニルエストラジオール濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。

1)レボノルゲストレル

薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-t（pg・hr/mL） Cmax（pg/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） ラベルフィーユ21錠／28錠 39161.082±22221.953 3322.22±1299.02 0.97±0.21 26.50±9.15 トリキュラー錠21／28 37494.315±17130.198 3319.58±1363.13 1.08±0.31 29.98±10.40
（mean±S.D.，n＝18）

※血清中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

2)エチニルエストラジオール

薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-t（pg・hr/mL） Cmax（pg/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） ラベルフィーユ21錠／28錠 884.4647±263.5204 105.389±31.421 1.67±0.34 9.45±2.99 トリキュラー錠21／28 914.4447±336.8938 100.860±33.988 1.64±0.41 10.68±3.75
（mean±S.D.，n＝18）

※血清中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

(3)淡黄褐色糖衣錠

ラベルフィーユ21錠及びラベルフィーユ28錠（淡黄褐色糖衣錠）とトリキュラー錠21及びトリキュラー錠28を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（レボノルゲストレル0.125mg、エチニルエストラジオール0.03mg）健康成人女性に単回経口投与し、血清中のレボノルゲストレル濃度及びエチニルエストラジオール濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。

1)レボノルゲストレル

薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-t（pg・hr/mL） Cmax（pg/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） ラベルフィーユ21錠／28錠 53697.536±20805.210 4461.80±1372.40 1.25±0.43 24.88±5.73 トリキュラー錠21／28 51963.367±17534.882 4530.57±1225.52 1.11±0.32 25.42±6.91
（mean±S.D.，n＝18）

※血清中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

2)エチニルエストラジオール

薬物動態パラメータ
判定パラメータ 参考パラメータ AUC0-t（pg・hr/mL） Cmax（pg/mL） Tmax（hr） T1/2（hr） ラベルフィーユ21錠／28錠 644.2553±378.0329 71.036±22.408 1.53±0.27 10.25±6.00 トリキュラー錠21／28 586.0424±280.9568 69.261±22.009 1.58±0.46 9.25±6.52
（mean±S.D.，n＝18）

※血清中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
副腎皮質ホルモン プレドニゾロン等 三環系抗うつ剤 イミプラミン等 セレギリン塩酸塩 シクロスポリン オメプラゾール	これらの薬剤の作用が増強するおそれがある。	本剤はこれらの薬剤の代謝を抑制すると考えられる。
テオフィリン チザニジン塩酸塩	これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある。	本剤がこれらの薬剤の代謝酵素（CYP1A2）を阻害すると考えられる。
リファンピシン バルビツール酸系製剤 フェノバルビタール等 ヒダントイン系製剤 フェニトインナトリウム等 カルバマゼピン ボセンタン モダフィニル トピラマート	本剤の効果の減弱化及び不正性器出血の発現率が増大するおそれがある。	これらの薬剤は薬物代謝酵素を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる。
テトラサイクリン系抗生物質 テトラサイクリン等 ペニシリン系抗生物質 アンピシリン等	本剤の効果の減弱化及び不正性器出血の発現率が増大するおそれがある。	これらの薬剤は腸内細菌叢を変化させ、本剤の腸肝循環による再吸収を抑制すると考えられる。
テルビナフィン塩酸塩	黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤との併用で、月経異常があらわれたとの報告がある。	機序不明
Gn-RH誘導体 ブセレリン酢酸塩等	これらの薬剤の作用を減弱するおそれがある。	これらの薬剤は性ホルモンの分泌を低下することにより薬効を示すため、性ホルモンである本剤の投与によってこれらの薬剤の効果を減弱する可能性が考えられる。
血糖降下剤 インスリン製剤、スルフォニル尿素系製剤、スルフォンアミド系製剤、ビグアナイド系製剤等	血糖降下剤の作用が減弱するおそれがある。血糖値その他患者の状態を十分観察し、血糖降下剤の用量を調節するなど注意する。	本剤は耐糖能を低下させ、血糖降下剤の作用を減弱させると考えられる。
ラモトリギン モルヒネ サリチル酸	これらの薬剤の血中濃度が低下するおそれがある。	本剤はこれらの薬剤のグルクロン酸抱合を促進すると考えられる。
HIVプロテアーゼ阻害剤 ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル（リトナビル併用時）、ロピナビル・リトナビル配合剤等 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 ネビラピン	本剤の作用が減弱するおそれがある。	エチニルエストラジオールのAUCが減少する。
HIVプロテアーゼ阻害剤 アタザナビル	本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。	本剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害すると考えられる。
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 エトラビリン	本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。	エトラビリンは本剤の代謝酵素（CYP2C9）を阻害すると考えられる。
フルコナゾール	本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。	フルコナゾールは本剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害すると考えられる。
ボリコナゾール	本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。 ボリコナゾールの血中濃度が上昇するおそれがある。	ボリコナゾールは本剤の代謝酵素（CYP3A4）を阻害すると考えられる。 本剤がボリコナゾールの代謝酵素（CYP2C19）を阻害すると考えられる。
アセトアミノフェン	本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。 アセトアミノフェンの血中濃度が低下するおそれがある。	アセトアミノフェンはエチニルエストラジオールの硫酸抱合を阻害すると考えられる。 本剤が肝におけるアセトアミノフェンのグルクロン酸抱合を促進すると考えられる。
セイヨウオトギリソウ（St.John's Wort、セント・ジョーンズ・ワート）含有食品	本剤の効果の減弱化及び不正性器出血の発現率が増大するおそれがあるので、本剤投与時はセイヨウオトギリソウ含有食品を摂取しないよう注意すること。	この食品は薬物代謝酵素を誘導し、本剤の代謝を促進すると考えられる。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　血栓症（四肢、肺、心、脳、網膜等）（頻度不明）

下肢の急激な疼痛・腫脹、突然の息切れ、胸痛、激しい頭痛、四肢の脱力・麻痺、構語障害、急性視力障害等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。［2.4-2.11、2.14、2.15、8.1-8.6、9.1.1、9.1.5-9.1.10参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1～5％未満	1％未満	頻度不明
過敏症			発疹、じん麻疹
眼				網膜血流障害による視力障害
肝臓			肝機能異常	黄疸
電解質代謝		浮腫、体重増加
子宮	下腹部痛		帯下の増加、カンジダ膣炎	不正性器出血（破綻出血、点状出血）
乳房	乳房緊満感		乳房痛
循環器			動悸、血圧上昇
消化器	悪心（29.4％）、嘔吐	下痢、腹痛	便秘、食欲不振、食欲亢進、口内炎、口渇
精神神経系	頭痛	めまい、片頭痛、神経過敏	眠気、抑うつ
皮膚		ざ瘡	褐色斑、湿疹	色素沈着注）
その他		腰痛、倦怠感・疲労	肩こり、息切れ、性欲減退、鼻出血	しびれ、総コレステロール上昇、トリグリセリド上昇

注）長時間太陽光を浴びないよう注意すること。