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効能・効果/用法・用量 

効能・効果

  • レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病におけるウェアリングオフ現象の改善

用法・用量

  • 本剤は、レボドパ含有製剤と併用する。通常、成人にはイストラデフィリンとして20mgを1日1回経口投与する。なお、症状により40mgを1日1回経口投与できる。

禁忌 

【禁忌】

次の患者には投与しないこと

  • 2.1 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
  • 2.2 妊婦又は妊娠している可能性のある女性[9.5参照]
  • 2.3 重度の肝障害のある患者[9.3.1参照]

注意 

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 虚血性心疾患のある患者
不整脈が悪化する可能性がある。
9.1.2 ジスキネジーのある患者
患者の状態を注意深く観察しながら投与すること。ジスキネジーを悪化させることがある。ジスキネジーが悪化した場合には必要に応じ、本剤の減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと。
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 重度の肝障害のある患者
投与しないこと。本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。また、これらの患者での使用経験はない。[2.3参照]
9.3.2 肝障害のある患者(重度の肝障害のある患者を除く)
本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。[7.2、16.6.2参照]
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験(ラット又はウサギ)で受胎率及び着床率の低下、全児死亡した母動物の増加、催奇形性(骨格変異、骨格異常、小眼球及び欠指)並びに哺乳期の出生児の生存率低値等が認められている。また、本剤とレボドパ・カルビドパを併用した動物実験(ウサギ)では、胎児生存率の低値が認められ、催奇形性(内臓異常、骨格異常、無指、短指又は欠指)を含む胎児への影響が、本剤単独投与と比較して、併用投与ではより低用量から認められている。[2.2参照]
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験(ラット)で乳汁中へ移行することが報告されており、また、出生児の生存率低下及び体重増加量低値が認められている。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能(腎機能、肝機能等)が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1 前兆のない突発的睡眠、睡眠発作、起立性低血圧、傾眠、めまい、意識消失、失神等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転、機械の操作、高所作業等、危険を伴う作業に従事させないように注意すること。
8.2 非臨床試験においてマクロファージを主体とする肺の炎症性変化が認められている。本剤投与開始後は十分に観察し、息切れ・呼吸困難、乾性咳嗽が発現した場合には、胸部X線検査をはじめとする画像検査や適切な精密検査等を行い、必要に応じて減量、休薬又は投与中止等の適切な処置を行うこと。[15.2.1参照]

14.適用上の注意

14.1 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1 患者のオン時の運動機能の改善を期待する場合、40mgを1日1回経口投与できる。ただし、40mgでは、20mgを上回るオフ時間の短縮効果は認められていない。[17.1.1参照]
7.2 以下の患者では本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、1日1回20mgを上限とすること。
・中等度の肝障害のある患者[9.3.2、16.6.2参照]
・CYP3Aを強く阻害する薬剤を投与中の患者[10.2、16.7.1参照]

5.効能又は効果に関連する注意

レボドパ含有製剤の投与量及び投与回数の調節を行ってもウェアリングオフ現象が認められる患者に対して使用すること。

16.薬物動態

16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
健康成人男性に本剤20mgを絶食下又は食後に単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった(クロスオーバー試験)。
本剤を食後投与したときのCmax及びAUC0-∞は、いずれも絶食下投与に比べ増加したが、臨床的には大きな影響は認められなかった。
健康成人男性に単回経口投与したときの血漿中濃度推移(平均値±標準偏差)
健康成人男性に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ
投与量20mgtmaxa)(h)Cmax(ng/mL)AUC0-∞(ng・h/mL)t1/2(h)
絶食下投与(n=20)2.00
0.50~4.00
112.9±24.14323b)±199157.09b)±31.51
食後投与(n=20)3.00
0.50~8.00
136.4±36.04591±199753.56±22.33
平均値±標準偏差a)中央値、最小値~最大値b)n=19
16.1.2 反復投与
健康成人男性に本剤20、40又は80mg/日注)を1日1回14日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
本剤を反復投与したときのCmax及びAUC0-24は、いずれも20~80mg/日の投与量範囲で投与量に比例して増加した。14日間の反復投与により、トラフ濃度(Ctrough)はおおむね定常状態に到達した。
注)本剤の承認用量は、1日40mgまでである。
健康成人男性に反復経口投与したときの薬物動態パラメータ
投与量Daytmaxa)(h)Cmax(ng/mL)Ctrough(ng/mL)AUC0-24(ng・h/mL)t1/2(h)
20mg(n=9)12.00
1.00~6.00
149.2±25.333.4±11.51319±335
144.00
2.00~4.00
257.5±88.0154.6±59.44406±159875.0b)±32.0
40mg(n=9)12.00
1.00~4.00
257.3±38.767.2±20.32638±616
142.00
0.50~4.00
458.7±117.4284.7±66.67925±204759.1c)±27.0
80mg(n=9)12.00
2.00~4.00
391.2±120.0105.2±38.03966±1264
142.00
2.00~4.00
857.3±180.5502.1±136.214318±302351.1b)±25.0
平均値±標準偏差a)中央値、最小値~最大値b)n=7c)n=8
16.3 分布
16.3.1 蛋白結合率
In vitroでの血清中蛋白結合率は95~97%であり、血漿中の主結合蛋白はアルブミンであった。健康成人、肝機能低下患者及び腎機能低下患者での血漿中蛋白結合率は同等であり97~98%であった(外国人データ)。
16.3.2 受容体占有率
本剤の脳内結合部位は大脳基底核を中心にアデノシンA2A受容体の分布によく一致し、本剤20及び40mg/日の反復投与によるアデノシンA2A受容体占有率は90%以上を示した(外国人データ)。
16.4 代謝
ヒト肝ミクロソーム及びCYP発現ミクロソームを用いた試験から、本剤の代謝には、主にCYP1A1、CYP3A4及びCYP3A5が関与し、わずかながらCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C18及びCYP2D61の関与が示唆された。また、本剤はCYP3A4/5に対して不可逆阻害作用を示した。[10.参照]
健康成人6例に14C-イストラデフィリン40mgを単回経口投与したとき、投与後2時間の血漿中には総放射能の約80%が未変化体として存在した。尿中には未変化体は認められず、本剤の主消失経路は代謝と推定された(外国人データ)。
16.5 排泄
健康成人6例に14C-イストラデフィリン40mgを単回経口投与したとき、投与後18日までに、尿中及び糞中にそれぞれ投与放射能の38.9%及び48.0%が排泄された(外国人データ)。また、Caco-2細胞単層膜を用いた試験で、本剤はP糖蛋白に対して阻害作用を示した。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
腎機能障害患者6例(Cockroft-Gault換算式によるクレアチニンクリアランス:30mL/min未満)及び健康成人6例に本剤40mgを単回経口投与したとき、血漿中曝露に大きな違いは認められなかった(外国人データ)。
16.6.2 肝機能障害患者
肝機能障害患者7例(Child-Pugh分類による中等度の肝障害)及び健康成人7例に本剤40mg/日を反復経口投与したとき、定常状態での肝機能障害患者のCmax及びAUC0-24は、いずれも健康成人の約3倍と推定された(外国人データ)。[7.2、9.3.2参照]
16.7 薬物相互作用
16.7.1 ケトコナゾール
健康成人において、CYP3A4の阻害剤であるケトコナゾール(200mg/回、1日2回4日間、以降、1日1回7日間反復投与)との併用により、本剤(40mg単回投与)のCmaxは影響を受けなかったが、AUC0-∞は2.47倍に増加し、t1/2は1.87倍に延長した(外国人データ)。[7.2、10.2参照]
16.7.2 リファンピシン
健康成人において、CYP3A4の誘導剤であるリファンピシン(600mg/日、20日間反復投与)との併用により、本剤(40mg単回投与)のCmaxは55.5%、AUC0-∞は19.2%に低下した(外国人データ)。[10.2参照]
16.7.3 ミダゾラム
健康成人において、本剤(80mg/日注)、15日間反復投与)との併用により、CYP3A4の基質であるミダゾラム(10mg単回投与)のCmaxは1.61倍、AUC0-∞は2.41倍に増加した(外国人データ)。[10.2参照]
16.7.4 アトルバスタチン
健康成人において、本剤(40mg/日、17日間反復投与)との併用により、CYP3A4及びP糖蛋白の基質であるアトルバスタチン(40mg単回投与)のCmaxは1.53倍、AUC0-∞は1.54倍に増加した(外国人データ)。[10.2参照]
16.7.5 ジゴキシン
健康成人において、本剤(40mg/日、21日間反復投与)との併用により、P糖蛋白の基質であるジゴキシン(0.4mg単回投与)のCmaxは1.33倍、AUC0-∞は1.21倍に増加した(外国人データ)。[10.2参照]
16.7.6 喫煙
喫煙健康成人での本剤(40mg/日、14日間反復投与)のCmax及びAUC0-24は、非喫煙健康成人のそれぞれ79.3%及び58.4%であった(外国人データ)。[10.2参照]
注)本剤の承認用量は、1日40mgまでである。

併用注意 

CYP3Aを強く阻害する薬剤
イトラコナゾール
クラリスロマイシン 等
[7.2、16.7.1参照]
本剤の作用が増強される可能性がある。
CYP3A阻害剤との併用により、本剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある。
ケトコナゾールと本剤を併用した際に、本剤のAUC0-∞は増加し、t1/2は延長した。
CYP3Aを阻害する薬剤
エリスロマイシン
フルコナゾール 等
本剤の作用が増強される可能性がある。
CYP3A阻害剤との併用により、本剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある。
CYP3Aを誘導する薬剤
リファンピシン
カルバマゼピン 等
セイヨウオトギリソウ(St.John's Wort,セント・ジョーンズ・ワート)含有食品
[16.7.2参照]
本剤の作用が減弱する可能性がある。
CYP3A誘導剤との併用により、本剤の代謝が促進され血中濃度が低下する可能性がある。
CYP3Aの基質となる薬剤
ミダゾラム
アトルバスタチン
ロミタピドメシル酸塩 等
[16.7.3、16.7.4参照]
左記薬剤の作用が増強される可能性がある。
本剤との併用により、CYP3Aの基質となる薬剤の代謝が阻害され血中濃度が増加する可能性がある。
P糖蛋白の基質となる薬剤
ジゴキシン
アトルバスタチン 等
[16.7.4、16.7.5参照]
左記薬剤の作用が増強される可能性がある。
本剤との併用により、P糖蛋白が阻害され、P糖蛋白の基質となる薬剤の血中濃度が増加する可能性がある。
タバコ(喫煙)
[16.7.6参照]
本剤の作用が減弱する可能性がある。
喫煙によるCYP1A1及びCYP1A2の誘導により、本剤の代謝が亢進し血中濃度が低下する可能性がある。
エンタカポン
エンタカポンとの併用によりジスキネジーの発現頻度の上昇が認められた。
機序は不明である。

重大な副作用 

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1.1 精神障害
幻視(4.5%)、幻覚(3.2%)、妄想(0.8%)、せん妄(0.6%)、不安障害(0.5%)、うつの悪化・抑うつ(0.5%)、被害妄想(0.3%)、幻聴(0.2%)、体感幻覚(0.2%)、躁病(0.2%)、激越(0.2%)、衝動制御障害(0.2%)等があらわれることがある。

その他の副作用 

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

5%以上1~5%未満0.5~1%未満0.5%未満
心臓障害上室性期外収縮、心房細動、動悸心筋梗塞、心室性期外収縮
胃腸障害便秘(5.1%)悪心、胃食道逆流性疾患胃炎、胃潰瘍、消化不良腹部膨満、嘔吐、上腹部痛
一般・全身障害および投与部位の状態胸部不快感倦怠感、末梢性浮腫、口渇、歩行障害
肝胆道系障害肝機能異常
感染症および寄生虫症気管支炎
傷害、中毒および処置合併症挫傷
臨床検査体重減少、血中CK増加、血中トリプシン増加、リパーゼ増加、尿中血陽性、尿中蛋白陽性血中ブドウ糖増加、尿中ブドウ糖陽性、血中尿素増加、血中Al-P増加、血中アミラーゼ増加、AST増加、ALT増加、γ-GTP増加LDH増加、血中ビリルビン増加、血圧上昇、心電図T波逆転、白血球数減少
代謝および栄養障害食欲減退
筋骨格系および結合組織障害四肢痛背部痛、変形性脊椎症、姿勢異常
神経系障害ジスキネジー(16.9%)傾眠、パーキンソン病増悪体位性めまい、浮動性めまい、頭痛、失神ジストニー、振戦
精神障害不眠症睡眠障害不安
腎および尿路障害頻尿、神経因性膀胱
呼吸器、胸郭および縦隔障害咳嗽
皮膚および皮下組織障害じん麻疹湿疹、発疹
血管障害起立性低血圧高血圧
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