グラクティブ錠12.5mg、他

効能・効果

• 2型糖尿病

用法・用量

• 通常、成人にはシタグリプチンとして50mgを1日1回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら100mg1日1回まで増量することができる。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤を投与すべきでない。］

• 2.3　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態

・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全

・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態

・激しい筋肉運動

・過度のアルコール摂取者

・高齢者

［8.1、11.1.3参照］

9.1.2　腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

腸閉塞を起こすおそれがある。［11.1.8参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　中等度腎機能障害又は重度腎機能障害のある患者、血液透析又は腹膜透析を要する末期腎不全の患者

これらの患者には適切な用量調節を行うこと。［7.1、7.2、8.3、16.6.1参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を考慮すること。動物実験（ラット）において、1,000mg/kg/日（臨床での最大投与量100mg/日の約100倍の曝露量に相当する）経口投与により、胎児肋骨の欠損、形成不全及び波状肋骨の発現率の軽度増加が認められたとの報告がある。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

腎機能に注意し、腎機能障害がある場合には適切な用量調節を行うこと。腎機能が低下していることが多い。［7.1、7.2、16.6.3参照］

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.1、11.1.3参照］

8.2　本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を3ヵ月投与しても効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。

8.3　腎機能障害のある患者では本剤の排泄が遅延し血中濃度が上昇するおそれがあるので、腎機能を定期的に検査することが望ましい。［7.1、9.2.1、16.6.1参照］

8.4　急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること。［11.1.6参照］

8.5　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。［11.1.3参照］

8.6　本剤とGLP-1受容体作動薬はいずれもGLP-1受容体を介した血糖降下作用を有している。両剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤は主に腎臓で排泄されるため、腎機能障害のある患者では、下表を目安に用量調節すること。［8.3、9.2.1、9.8、16.6.1参照］

腎機能障害 クレアチニンクリアランス（mL/min） 血清クレアチニン値（mg/dL）※ 通常投与量 最大投与量 中等度 30≦CrCl＜50 男性：1.5＜Cr≦2.5 女性：1.3＜Cr≦2.0 25mg1日1回 50mg1日1回 重度、末期腎不全 CrCl＜30 男性：Cr＞2.5 女性：Cr＞2.0 12.5mg1日1回 25mg1日1回

※：クレアチニンクリアランスに概ね相当する値

7.2　末期腎不全患者については、血液透析との時間関係は問わない。［9.2.1、9.8、16.6.1参照］

5.効能又は効果に関連する注意

本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人に、シタグリプチン12.5～100mgを空腹時単回経口投与した場合、シタグリプチンは速やかに吸収され、投与後2～5時間に最高血漿中濃度（Cmax）に達し、半減期（T_1/2）は9.6～12.3時間であった（図及び表1）。シタグリプチンの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC_0-∞）は用量にほぼ比例して増加した。

図　健康成人における空腹時単回経口投与後の平均血漿中濃度の推移（平均＋標準偏差、n＝6）

表1　健康成人における空腹時単回経口投与後の薬物動態パラメータ
AUC0-∞（μM・hr） Cmax（nM） Tmax（hr） T1/2（hr） 12.5mg 0.96±0.15 60±7 4.0（4.0，6.0） 12.3±0.8 25mg 1.99±0.35 145±33 5.0（2.0，6.0） 11.6±1.8 50mg 3.73±0.63 319±83 2.0（1.0，6.0） 11.4±2.4 100mg 8.43±1.64 944±307 2.0（0.5，6.0） 9.6±0.9
n＝6、平均±標準偏差、Tmax：中央値（最小値、最大値）

16.1.2　反復投与

健康成人に、シタグリプチン25～400mgを1日1回10日間反復経口投与した場合、血漿中濃度は2日目で定常状態に達し、反復投与による蓄積はほとんど認められなかった。累積係数は1.03～1.19倍であった。

16.2　吸収

16.2.1　バイオアベイラビリティ

健康成人に、シタグリプチン100mgを投与した時の経口バイオアベイラビリティは約87％であった（外国人データ）。

16.2.2　食事の影響

健康成人に、シタグリプチン50mgを食後に単回経口投与した場合、空腹時に比べてCmaxは37％増加したが、AUC_0-∞及びTmaxに差はなかった（表2）。

表2　健康成人における空腹時及び食後投与時の薬物動態パラメータ
AUC0-∞（μM・hr） Cmax（nM） Tmax（hr） T1/2（hr） 空腹時 4.08±0.52 366±93 2.5（1.5，6.0） 12.2±1.7 食後 3.99±0.64 500±154 2.0（0.5，6.0） 12.3±1.8
n＝12、平均±標準偏差、Tmax：中央値（最小値、最大値）

16.3　分布

16.3.1　血漿タンパク結合

シタグリプチンのin vitro血漿タンパク結合率は38％であった。

16.4　代謝

16.4.1　シタグリプチンは、代謝を受けにくく、主に未変化体として尿中に排泄される。健康成人（外国人）に¹⁴C-シタグリプチンの経口投与後、放射能の約16％がシタグリプチンの代謝物として排泄された。6種類の代謝物が検出されたが、微量であり、シタグリプチンの血漿中ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害活性に影響しないと考えられる。

16.4.2　シタグリプチンの消失において代謝の関与は少ない。In vitro試験では、シタグリプチンの代謝にCYP3A4が主に関与し、また、CYP2C8も関与することが示された。また、シタグリプチンはCYP3A4、2C8、2C9、2D6、1A2、2C19及び2B6を阻害せず、CYP3A4を誘導しなかった。

16.5　排泄

16.5.1　健康成人にシタグリプチン25～100mgを単回経口投与した場合、シタグリプチンの79～88％（推測値）は尿中に未変化体として排泄され、腎クリアランスは397～464mL/minであった。［10.参照］

16.5.2　健康成人（外国人）に¹⁴C-シタグリプチンを経口投与後、1週間以内に投与放射能の約13％が糞中に、87％が尿中に排泄された。
シタグリプチンの消失は主に腎排泄によるもので、能動的な尿細管分泌が関与する。
シタグリプチンはP-糖タンパク質及び有機アニオントランスポーター（hOAT3）の基質である。In vitro試験で、P-糖タンパク質を介するシタグリプチンの輸送はシクロスポリンにより阻害され、hOAT3を介するシタグリプチンの取込みは、プロベネシド、イブプロフェン、フロセミド、フェノフィブリック酸、キナプリル、インダパミド及びシメチジンで阻害された。また、シタグリプチンは500μMまでの濃度では、P-糖タンパク質を介するジゴキシンの輸送を阻害しなかったが、hOAT3を介するシメチジンの取込みには弱い阻害作用を示した（IC₅₀：160μM）。［10.参照］

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

シタグリプチン50mg単回経口投与時の薬物動態パラメータは表3のとおりであった。中等度、重度腎機能障害患者、血液透析が必要な末期腎不全患者のAUC_0-∞は、正常腎機能を有する健康成人のそれぞれ約2.3倍、約3.8倍、約4.5倍であり、腎機能障害の程度に応じて上昇した。血液透析が必要な末期腎不全患者では、投与後4時間から3～4時間の血液透析により、透析液中に投与量の13.5％が除去された（外国人データ）。なお、腎機能障害患者を対象とした反復投与による薬物動態試験は実施されていない。［7.1、7.2、8.3、9.2.1、13.1参照］

表3　腎機能障害別のシタグリプチン50mg単回経口投与時の薬物動態パラメータ
正常 （n＝82） 軽度の腎機能障害 （n＝6） 中等度の腎機能障害 （n＝6） 重度の腎機能障害 （n＝6） 血液透析が必要な末期腎不全患者 （n＝6） AUC0-∞（μM・hr） 平均の比§ 4.40±0.832†† 7.09±0.988 9.96±1.95 16.6±4.82 19.8±6.06 1.61 2.26 3.77 4.50 Cmax（nM） 平均の比§ 391±123 527±79.1 560±137 684±183 556±113 1.35 1.43 1.75 1.42 T1/2（hr） 13.1±2.23 16.1±0.487 19.1±2.08 22.5±2.71 28.4±8.18 腎クリアランス（mL/min） 平均の比§ 339±87.3 242±34.0 126±28.1 60.2±19.2 該当なし 0.71 0.37 0.18 該当なし
平均±標準偏差腎機能の程度［クレアチニンクリアランス（mL/min/1.73m2）］：正常（＞80）、軽度（50～80）、中等度（30～50）、重度（＜30）、血液透析が必要な末期腎不全患者§：平均の比＝正常群の平均に対する腎機能障害別の平均との比††：本剤1.5～600mg単回経口投与した正常腎機能の健康成人は50mgに用量補正した

16.6.2　肝機能障害患者

シタグリプチン100mgを単回経口投与した場合、中等度肝機能障害患者（Child-Pughスコア7～9）では、シタグリプチンの平均AUC_0-∞及び平均Cmaxは、健康成人に比べてそれぞれ約21％及び13％増加した（外国人データ）。重度肝機能障害患者（Child-Pughスコア9超）での臨床経験はない。

16.6.3　高齢者

健康な高齢者（65～80歳）及び若年者（18～45歳）にシタグリプチン50mgを単回経口投与した場合、高齢者は若年者に比べてシタグリプチンのAUC_0-∞、Cmaxがそれぞれ31％、23％高かった。腎クリアランスが高齢者では若年者に比べて31％低下していた（外国人データ）。［9.8参照］

16.7　薬物相互作用

16.7.1　ボグリボースとの併用

健康成人にシタグリプチン50mg1日1回（朝食直前）及びボグリボース0.3mg1日3回（毎食直前）を3日間併用反復経口投与した場合、ボグリボースはシタグリプチンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。一方、2型糖尿病患者にシタグリプチン100mg1日1回（朝食直前）及びボグリボース0.2mg1日3回（毎食直前）を3日間併用反復経口投与した場合、シタグリプチンのAUC_0-24hr及びCmaxはシタグリプチン単独投与と比べて低下した（それぞれ17％及び34％）が、シタグリプチンの用量調節は必要ないと考えられた。

16.7.2　ジゴキシンとの併用

健康成人にシタグリプチン100mgとジゴキシン0.25mgを10日間併用投与した場合、ジゴキシンのAUC_0-24hr及びCmaxはわずかに上昇した（それぞれ11％及び18％）（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.3　シクロスポリンとの併用

健康成人にシタグリプチン100mgとシクロスポリン600mgを併用投与した場合、シタグリプチンのAUC_0-∞及びCmaxはそれぞれ29％及び68％上昇した（外国人データ）。

16.7.4　メトホルミンとの併用

2型糖尿病患者にシタグリプチン50mg1日2回とメトホルミン1,000mg1日2回を併用投与した場合、シタグリプチン及びメトホルミンは互いの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。このデータから、シタグリプチンは有機カチオントランスポーター（OCT）を阻害しないと考えられた。

16.7.5　その他の薬剤との併用

ロシグリタゾン、グリベンクラミド、シンバスタチン、ワルファリン及び経口避妊薬（ノルエチステロン／エチニルエストラジオール）との薬物相互作用試験データから、シタグリプチン200mg1日1回はCYP3A4、2C8及び2C9を阻害しないと考えられた（外国人データ）。

（注）本剤の承認された用量は、通常、シタグリプチンとして50mg1日1回であり、最大投与量は100mg1日1回である。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬： インスリン製剤 スルホニルウレア剤 チアゾリジン系薬剤 ビグアナイド系薬剤 α-グルコシダーゼ阻害剤 速効型インスリン分泌促進薬 GLP-1受容体作動薬 SGLT2阻害剤　等 ［11.1.3参照］	低血糖の発現に注意すること。特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、これらの薬剤の減量を検討すること。	糖尿病用薬（特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進薬）との併用時には、本剤の血糖降下作用の増強により、低血糖のリスクが増加するおそれがある。
ジゴキシン ［16.7.2参照］	本剤との併用によりジゴキシンの血漿中濃度がわずかに増加したとの報告があるので、適切な観察を行うこと。	機序不明
血糖降下作用を増強する薬剤： β-遮断薬 サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤　等	左記薬剤と本剤を併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	左記薬剤との併用により血糖降下作用が増強されるおそれがある。
血糖降下作用を減弱する薬剤： アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン　等	左記薬剤と本剤を併用する場合には、血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。	左記薬剤との併用により血糖降下作用が減弱されるおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　アナフィラキシー反応（頻度不明）

11.1.2　皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、剥脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）

11.1.3　低血糖（4.2％）

低血糖があらわれることがある。特に、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。［8.1、8.5、9.1.1、10.2、17.1.1、17.1.2参照］

11.1.4　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

AST、ALT等の著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

11.1.5　急性腎障害（頻度不明）

11.1.6　急性膵炎（頻度不明）

持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。海外の自発報告においては、出血性膵炎又は壊死性膵炎も報告されている。［8.4参照］

11.1.7　間質性肺炎（頻度不明）

咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.8　腸閉塞（頻度不明）

高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［9.1.2参照］

11.1.9　横紋筋融解症（頻度不明）

筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

11.1.10　血小板減少（頻度不明）

11.1.11　類天疱瘡（頻度不明）

水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	0.1～2％未満	頻度不明
神経系障害	浮動性めまい、感覚鈍麻	頭痛
眼障害	糖尿病網膜症の悪化
耳及び迷路障害	回転性めまい
心臓障害	上室性期外収縮、心室性期外収縮、動悸
呼吸、胸郭及び縦隔障害	鼻咽頭炎	上気道感染
胃腸障害	腹部不快感（胃不快感を含む）、腹部膨満、腹痛、上腹部痛、悪心、便秘、下痢、鼓腸、胃ポリープ、胃炎、萎縮性胃炎、びらん性胃炎、歯周炎、胃食道逆流性疾患、口内炎	嘔吐
肝胆道系障害	肝機能異常
皮膚及び皮下組織障害	発疹、湿疹、冷汗、多汗症	皮膚血管炎、じん麻疹、血管浮腫、そう痒症
筋骨格系及び結合組織障害		関節痛、筋肉痛、四肢痛、背部痛、RS3PE症候群
全身障害	空腹、浮腫、倦怠感
臨床検査	心電図T波振幅減少、体重増加、赤血球数減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少、白血球数増加、ALT増加、AST増加、γ-GTP増加、血中ビリルビン増加、血中LDH増加、CK増加、血中コレステロール増加、血中尿酸増加、血中尿素増加、血中クレアチニン増加、血中ブドウ糖減少、低比重リポ蛋白増加、血中トリグリセリド増加、尿中蛋白陽性