リュープロレリン酢酸塩注射用キット1.88mg「あすか」、他

効能・効果

• リュープロレリン酢酸塩注射用キット1.88mg「あすか」

  • ＜製剤共通＞

    • ○子宮内膜症
    • ○過多月経、下腹痛、腰痛及び貧血等を伴う子宮筋腫における筋腫核の縮小及び症状の改善
    • ○中枢性思春期早発症

• リュープロレリン酢酸塩注射用キット3.75mg「あすか」

  • ＜製剤共通＞

    • ○子宮内膜症
    • ○過多月経、下腹痛、腰痛及び貧血等を伴う子宮筋腫における筋腫核の縮小及び症状の改善
    • ○中枢性思春期早発症

  • ＜リュープロレリン酢酸塩注射用キット3.75mg「あすか」＞

    • ○閉経前乳癌
    • ○前立腺癌

用法・用量

• リュープロレリン酢酸塩注射用キット1.88mg「あすか」

  • ＜子宮内膜症＞

    • 通常、成人には4週に1回リュープロレリン酢酸塩として3.75mgを皮下に投与する。ただし、体重が50kg未満の患者では1.88mgを投与することができる。なお、初回投与は月経周期1～5日目に行う。

  • ＜子宮筋腫＞

    • 通常、成人には4週に1回リュープロレリン酢酸塩として1.88mgを皮下に投与する。ただし、体重の重い患者、子宮腫大が高度な患者では3.75mgを投与する。なお、初回投与は月経周期1～5日目に行う。

  • ＜中枢性思春期早発症＞

    • 通常、4週に1回リュープロレリン酢酸塩として30μg/kgを皮下に投与する。なお、症状に応じて180μg/kgまで増量できる。
  • 投与に際しては、注射針を上にしてプランジャーロッドを押して、懸濁用液全量を粉末部に移動させ、泡立てないように注意しながら、十分に懸濁して用いる。
  • 本剤は投与量の調節が不可能なため、1回あたり全量投与が必要な患者にのみ使用すること。

• リュープロレリン酢酸塩注射用キット3.75mg「あすか」

  • ＜子宮内膜症＞

    • 通常、成人には4週に1回リュープロレリン酢酸塩として3.75mgを皮下に投与する。ただし、体重が50kg未満の患者では1.88mgを投与することができる。なお、初回投与は月経周期1～5日目に行う。

  • ＜子宮筋腫＞

    • 通常、成人には4週に1回リュープロレリン酢酸塩として1.88mgを皮下に投与する。ただし、体重の重い患者、子宮腫大が高度な患者では3.75mgを投与する。なお、初回投与は月経周期1～5日目に行う。

  • ＜中枢性思春期早発症＞

    • 通常、4週に1回リュープロレリン酢酸塩として30μg/kgを皮下に投与する。なお、症状に応じて180μg/kgまで増量できる。

  • ＜閉経前乳癌、前立腺癌＞

    • 通常、成人には4週に1回リュープロレリン酢酸塩として3.75mgを皮下に投与する。
  • 投与に際しては、注射針を上にしてプランジャーロッドを押して、懸濁用液全量を粉末部に移動させ、泡立てないように注意しながら、十分に懸濁して用いる。
  • 本剤は投与量の調節が不可能なため、1回あたり全量投与が必要な患者にのみ使用すること。

次の患者には投与しないこと

• ＜効能共通＞

  • 2.1　本剤の成分又は合成LH-RH、LH-RH誘導体に対して、過敏症の既往歴のある患者
  • 2.2　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］
  • 2.3　授乳中の患者［9.6参照］

• ＜子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症＞

  • 2.4　診断のつかない異常性器出血の患者［悪性疾患の可能性がある。］［8.3参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

＜子宮筋腫＞

9.1.1　粘膜下筋腫の患者

観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。また、出血症状が増悪した場合には連絡するよう患者に対し注意を与えること。出血症状が増悪することがある。

＜子宮内膜症、閉経前乳癌＞

9.1.2　粘膜下筋腫のある患者

出血症状が増悪することがある。

＜前立腺癌＞

9.1.3　脊髄圧迫又は尿路閉塞による腎障害を既に呈している患者又は新たに発生するおそれのある患者

初回投与初期の血清テストステロン濃度の上昇に伴い、原疾患の症状が悪化する可能性がある。

9.4　生殖能を有する者

＜子宮内膜症、子宮筋腫、閉経前乳癌＞

治療に際しては妊娠していないことを確認し、治療期間中は非ホルモン性の避妊をさせること。［7.3、9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。LH-RH誘導体による流産の報告があり、本剤の動物試験で胎児死亡の増加及び胎児体重の低値（ラット、ウサギ）並びに骨格異常の増加傾向（ウサギ）がみられている。［2.2、9.4参照］

9.6　授乳婦

投与しないこと。ラットで乳汁への移行がみられている。［2.3参照］

9.7　小児等

＜中枢性思春期早発症＞

低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

8.重要な基本的注意

＜効能共通＞

8.1　本剤は徐放性製剤であるので、最終投与後も薬効持続期間中は患者の状態を観察すること。

8.2　アナフィラキシーがあらわれることがあるので、問診を十分に行うこと。［11.1.2参照］

＜子宮内膜症、子宮筋腫＞

8.3　投与に際して、類似疾患（悪性腫瘍等）との鑑別に留意し、投与中腫瘤が増大したり、臨床症状の改善がみられない場合は投与を中止すること。［2.4参照］

8.4　初回投与初期に、高活性LH-RH誘導体としての下垂体－性腺系刺激作用による血清エストロゲン濃度の一過性の上昇に伴い、臨床所見の一過性の悪化が認められることがあるが、通常治療を継続することにより消失する。

8.5　やむを得ず長期にわたる投与や再投与が必要な場合には、可能な限り骨塩量の検査を行い慎重に投与すること。［7.4参照］

＜中枢性思春期早発症＞

8.6　初回投与初期に、高活性LH-RH誘導体としての下垂体－性腺系刺激作用による性腺ホルモン濃度の一過性の上昇に伴い、臨床所見の一過性の悪化が認められることがあるが、通常治療を継続することにより消失する。

8.7　治療中は定期的にLH-RHテストを行い、血中LH及びFSHの反応性が抑制されない場合には、投与を中止すること。

＜閉経前乳癌＞

8.8　本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。

8.9　初回投与初期に、高活性LH-RH誘導体としての下垂体－性腺系刺激作用による血清エストロゲン濃度の上昇に伴って骨疼痛の一過性増悪等がみられることがある。

8.10　本剤で抗腫瘍効果が得られず進行を認めた場合は、投与を中止すること。

8.11　エストロゲン低下作用に基づく骨塩量の低下がみられることがあるので、長期にわたり投与する場合には、可能な限り骨塩量の検査を行い慎重に投与すること。

＜前立腺癌＞

8.12　本剤は内分泌療法剤であり、がんに対する薬物療法について十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される患者についてのみ使用すること。

8.13　初回投与初期に、高活性LH-RH誘導体としての下垂体－性腺系刺激作用による血清テストステロン濃度の上昇に伴って骨疼痛の一過性増悪がみられることがある。また、尿路閉塞あるいは脊髄圧迫のみられるおそれがあるので慎重に投与し、投与開始1ヵ月間は十分観察を行うこと。［11.1.9参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　用時調製し、懸濁後は直ちに使用すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　皮下注射のみに使用すること。静脈注射により血栓症を誘発するおそれがある。

14.2.2　皮下注射にあたっては下記の点に注意すること。

(1)注射部位は上腕部、腹部、臀部の皮下とすること。

(2)注射部位は毎回変更し、同一部位への反復注射は行わないこと。

(3)注射針が血管内に入っていないことを確認すること。

(4)注射部位をもまないように患者に指示すること。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　本剤は4週間持続の徐放性製剤であり、4週を超える間隔で投与すると下垂体－性腺系刺激作用により性腺ホルモン濃度が再度上昇し、臨床所見が一過性に悪化するおそれがあるので、4週に1回の用法を遵守すること。

＜子宮内膜症、子宮筋腫＞

7.2　一般的に投与量の増加に伴って副作用の発現率が高くなる傾向がみられる。投与量の決定にあたっては、用法・用量に示された体重、子宮腫大の程度に留意すること。［17.1.2参照］

7.3　治療に際しては妊娠していないことを確認し、必ず月経周期1～5日目より投与を開始すること。また、治療期間中は非ホルモン性の避妊をさせること。［9.4参照］

7.4　エストロゲン低下作用に基づく骨塩量の低下がみられることがあるので、6ヵ月を超える投与は原則として行わないこと。6ヵ月を超える投与の安全性は確立していない。［8.5参照］

＜中枢性思春期早発症＞

7.5　患者の体重や症状等から適切と考えられた用量を超えないように注意して使用すること。

5.効能又は効果に関連する注意

リュープロレリン酢酸塩注射用キット1.88mg「あすか」

＜子宮筋腫＞

5.1　本剤による子宮筋腫に対する治療は根治療法ではないことに留意し、手術が適応となる患者の手術までの保存療法並びに閉経前の保存療法としての適用を原則とすること。なお、下腹痛、腰痛に対する効果は、投与初期には認められないので、その間は適当な対症療法を考慮すること。

5.効能又は効果に関連する注意

リュープロレリン酢酸塩注射用キット3.75mg「あすか」

＜子宮筋腫＞

5.1　本剤による子宮筋腫に対する治療は根治療法ではないことに留意し、手術が適応となる患者の手術までの保存療法並びに閉経前の保存療法としての適用を原則とすること。なお、下腹痛、腰痛に対する効果は、投与初期には認められないので、その間は適当な対症療法を考慮すること。

＜閉経前乳癌＞

5.2　本剤の使用開始にあたっては、原則としてホルモン受容体の発現の有無を確認し、ホルモン受容体が陰性と判断された場合には本剤を使用しないこと。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　反復投与

＜前立腺癌＞

前立腺癌患者（17例）にリュープロレリン酢酸塩として3.75mgを4週ごとに3回皮下投与した時の血中濃度からみて、蓄積性はないと考えられる。

＜子宮内膜症＞

子宮内膜症患者にリュープロレリン酢酸塩として3.75mgを4週ごとに6回皮下投与した時の未変化体と代謝物M-I（Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHC₂H₅）とを合せた血中濃度からみて、蓄積性はないと考えられる。

＜閉経前乳癌＞

閉経前乳癌患者にリュープロレリン酢酸塩として3.75mgを4週ごとに3回皮下投与した場合、2回目及び3回目投与の4週後の血中濃度は初回投与4週後の血中濃度よりも高値を示さず蓄積性はないと考えられる。

16.1.2　生物学的同等性試験

閉経後健康成人女性（24例）に絶食下でリュープロレリン酢酸塩注射用キット3.75mg「あすか」及びリュープリン注射用3.75mgを単回皮下投与したとき、未変化体の血漿中濃度は下図のとおりであり、生物学的同等性が認められた。未変化体の薬物動態パラメータは下表のとおりであった。

Cmax（ng/mL） AUC0-42day（ng・hr/mL） AUC0-7day（ng・hr/mL） AUC7-28day（ng・hr/mL） Tmax（hr） リュープロレリン酢酸塩注射用キット3.75mg「あすか」 8.005±1.503 178.671±43.677 90.030±18.294 61.887±19.284 1.5±0.5 リュープリン注射用3.75mg 8.154±1.524 166.607±35.654 83.657±15.119 55.496±15.739 1.5±0.5

（mean±S.D.,n＝24）

血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.5　排泄

＜子宮内膜症＞

16.5.1　子宮内膜症患者にリュープロレリン酢酸塩として3.75mgを4週間ごとに6回皮下投与した場合、初回投与後24時間及び6回目投与後24時間の未変化体及び代謝物M-Iの尿中排泄率は以下のとおりであった。

初回投与後24時間 6回目投与後24時間 未変化体 M-I 未変化体 M-I 1.1（8） 1.1（8） 1.3（7） 1.3（7）

数字は尿中排泄率（％）、（　）内は例数

＜前立腺癌＞

16.5.2　前立腺癌患者にリュープロレリン酢酸塩として3.75mgを単回皮下投与した場合、投与後28日までの未変化体及び代謝物M-Iの尿中累積排泄率はそれぞれ2.9％及び1.5％であった。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
性ホルモン剤 エストラジオール誘導体、 エストリオール誘導体、 結合型エストロゲン製剤、 卵胞ホルモンと黄体ホルモンの合剤、 両性混合ホルモン剤　等	本剤の効果を減弱することがある。	本剤は性ホルモンの分泌を低下させることにより薬効を示す。したがって、性ホルモン剤の投与は本剤の治療効果を減弱する可能性がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

＜効能共通＞

11.1.1　間質性肺炎（0.1％未満）

発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

11.1.2　アナフィラキシー（0.1％未満）［8.2参照］

11.1.3　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

11.1.4　糖尿病の発症又は増悪（頻度不明）

11.1.5　下垂体卒中（頻度不明）

下垂体卒中が下垂体腺腫患者で報告されているので、初回投与直後に頭痛、視力・視野障害等があらわれた場合には、検査のうえ外科的治療等の適切な処置を行うこと。

11.1.6　心筋梗塞、脳梗塞、静脈血栓症、肺塞栓症等の血栓塞栓症（頻度不明）

＜子宮内膜症、子宮筋腫、閉経前乳癌＞

11.1.7　更年期障害様のうつ状態（0.1～5％未満）

エストロゲン低下作用に基づく更年期障害様のうつ状態があらわれることがある。

＜前立腺癌＞

11.1.8　うつ状態（0.1％未満）

11.1.9　骨疼痛の一過性増悪、尿路閉塞あるいは脊髄圧迫（5％以上）

下垂体－性腺系刺激作用による血清テストステロン濃度の上昇に伴って骨疼痛の一過性増悪、尿路閉塞あるいは脊髄圧迫がみられることがある。［8.13参照］

11.1.10　心不全（0.1～5％未満）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

＜子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、閉経前乳癌＞

	5％以上	0.1～5％未満	0.1％未満	頻度不明
低エストロゲン症状	ほてり、熱感、のぼせ、肩こり、頭痛、不眠、めまい、発汗	性欲減退、冷感、視覚障害、情緒不安定
女性生殖器		不正出血、腟乾燥、性交痛、腟炎、帯下増加、卵巣過剰刺激症状、乳房の疼痛・緊満感・萎縮
筋・骨格系	関節痛、骨疼痛等の疼痛	手指等のこわばり、腰痛、筋肉痛、筋痙攣、骨塩量の低下、血清リン上昇、高カルシウム血症
皮膚		ざ瘡、皮膚乾燥、脱毛、多毛、爪の異常
精神神経系		眠気、いらいら感、記憶力低下、注意力低下、知覚異常
過敏症		発疹、そう痒
肝臓		AST、ALT、AL-P、LDH、γ-GTP、ビリルビンの上昇	黄疸
消化器		悪心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹部膨満感、下痢、便秘、口内炎、口渇
循環器		心悸亢進、血圧上昇
血液		赤血球増多、貧血、白血球減少、血小板減少、部分トロンボプラスチン時間延長
泌尿器系		頻尿、排尿困難、BUNの上昇
投与部位注）		疼痛、硬結、発赤		膿瘍、腫脹、潰瘍、そう痒、肉芽腫、腫瘤、熱感、壊死等の注射部位反応
その他		疲労、倦怠感、脱力感、口唇・四肢のしびれ、手根管症候群、耳鳴、難聴、胸部不快感、浮腫、体重増加、下肢痛、息苦しさ、発熱、総コレステロール上昇、LDLコレステロール上昇、トリグリセライド上昇、高カリウム血症	体重減少、味覚異常、甲状腺機能異常	痙攣

注）中枢性思春期早発症患者において90μg/kgを超えて投与した場合、74例中8例（10.8％）で注射部位反応がみられたとの報告がある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

＜前立腺癌＞

	5％以上	0.1～5％未満	0.1％未満	頻度不明
肝臓	LDH上昇	黄疸、AST、ALT、γ-GTP、AL-Pの上昇
内分泌系	ほてり、熱感	頭痛、不眠、顔面潮紅、めまい、発汗、性欲減退、勃起障害、女性化乳房、睾丸萎縮、会陰部不快感
筋・骨格系		関節痛、骨疼痛、肩・腰・四肢等の疼痛、歩行困難、手指等のこわばり	筋肉痛、骨塩量の低下
皮膚		皮膚炎、頭部発毛
泌尿器系		頻尿、血尿、BUNの上昇
循環器		心電図異常、心胸比増大
血液		貧血、血小板減少
消化器		悪心、嘔吐、食欲不振、便秘	下痢
過敏症		発疹、そう痒
投与部位		疼痛、硬結、発赤		膿瘍、腫脹、潰瘍、そう痒、肉芽腫、腫瘤、熱感、壊死等の注射部位反応
その他		浮腫、胸部圧迫感、悪寒、倦怠感、口唇・四肢のしびれ、体重増加、知覚異常、難聴、耳鳴、発熱、総コレステロール上昇、トリグリセライド上昇、尿酸上昇、高カリウム血症、血糖値上昇	脱力感	痙攣