デベルザ錠20mg

効能・効果

• 2型糖尿病

用法・用量

• 通常、成人にはトホグリフロジンとして20mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］

• 2.3　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　尿路感染、性器感染のある患者

症状を悪化させるおそれがある。［8.4、11.1.2参照］

9.1.2　低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態

・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全

・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態

・激しい筋肉運動

・過度のアルコール摂取

［8.1、11.1.1参照］

9.1.3　脱水を起こしやすい以下の患者

・血糖コントロールが極めて不良の患者

・高齢者

・利尿剤併用患者

［8.5、10.2、11.1.3参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者

投与しないこと。本剤の効果が期待できない。［5.3、8.3、16.6.1参照］

9.2.2　中等度の腎機能障害のある患者

投与の必要性を慎重に判断すること。本剤の効果が十分に得られない可能性がある。［5.4、8.3、16.6.1、17.1.3参照］

9.3　肝機能障害患者

重度の肝機能障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。［16.6.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤等を使用すること。類薬の動物実験（ラット）で、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる幼若動物への曝露により、腎盂及び尿細管の拡張が報告されている。また、動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されている。

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある。［8.5、11.1.3参照］

8.重要な基本的注意

8.1　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［9.1.2、11.1.1参照］

8.2　本剤投与中は、血糖値等を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、3ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切な治療法への変更を考慮すること。

8.3　本剤投与により、血清クレアチニンの上昇又はeGFRの低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査するとともに、腎機能障害患者における治療にあたっては経過を十分に観察すること。［5.3、5.4、9.2.1、9.2.2参照］

8.4　尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。十分な観察を行うなど尿路感染及び性器感染の発症に注意し、発症した場合には適切な処置を行うとともに、状態に応じて休薬等を考慮すること。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること。［9.1.1、11.1.2参照］

8.5　本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがある。また、体液量が減少することがあるので、適度な水分補給を行うよう指導し、観察を十分に行うこと。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者や利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病性ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること。［9.1.3、9.8、10.2、11.1.3参照］

8.6　本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、以下の点に留意すること。

(1)悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施すること。

(2)特に、インスリン分泌能の低下、インスリン製剤の減量や中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。

(3)患者に対し、以下の点を指導すること。

・ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）。

・ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診すること。

・血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうること。［11.1.4参照］

8.7　排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、その治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。

8.8　本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。

8.9　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること。［11.1.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。

5.2　本剤は2型糖尿病と診断された患者に対してのみ使用し、1型糖尿病の患者には投与をしないこと。

5.3　重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の効果が期待できないため、投与しないこと。［8.3、9.2.1、16.6.1参照］

5.4　中等度の腎機能障害のある患者では本剤の効果が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること。［8.3、9.2.2、16.6.1、17.1.3参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人男性（15例）にトホグリフロジン20mgを絶食時単回経口投与した場合の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを示す。

図　健康成人男性における絶食時単回経口投与後の平均血漿中濃度推移

表　健康成人男性における絶食時単回経口投与後の薬物動態パラメータ
Cmax（ng/mL） AUCinf（ng・h/mL） Tmax（h） t1/2（h） 509±118 2,140±656 1.10±0.431 5.40±0.622
平均値±標準偏差（n＝15）

16.1.2　反復投与

健康成人男性（6例）にトホグリフロジン20mgを1日1回7日間食前に反復経口投与した場合、血中濃度は2日目で定常状態に達した。AUC_0-24h及びCmaxに関する累積係数（反復投与時／初回投与時）は、それぞれ0.924及び0.861であった。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人男性（15例）にトホグリフロジン20mgを単回経口投与した場合、絶食投与時に対する食前15分投与時又は食後30分投与時のCmax及びAUCinfの幾何平均の比（90％信頼区間）は、0.879（0.763-1.01）及び0.886（0.846-0.927）又は0.672（0.566-0.797）及び0.926（0.886-0.969）であった。

16.2.2　バイオアベイラビリティ

外国人の健康成人男性（6例）において放射性標識体のトホグリフロジン0.1mg静脈内投与^注1）及び20mg単回経口投与時のAUCinfより算出した絶対的バイオアベイラビリティは97.5％であった。

注1）本剤の承認された投与経路は経口投与である。

16.3　分布

16.3.1　蛋白結合率

ヒト血漿に放射性標識体のトホグリフロジン0.1～10μg/mLを添加したin vitroの検討で、トホグリフロジンの血漿蛋白結合率は82.3～82.6％であった。また、主要代謝物であるカルボン酸体は52.7～55.0％であった（平衡透析法）。

16.4　代謝

16.4.1　血漿中代謝物

外国人の健康成人男性（6例）に放射性標識体のトホグリフロジン20mgを経口投与した場合、トホグリフロジン及びカルボン酸体のAUC_1-24hは血漿中総放射能量の42％及び52％であった。カルボン酸体はCYP2C18、CYP4A11、CYP4F3B及びアルコール脱水素酵素等によって生成されると推定された。

16.4.2　代謝酵素

トホグリフロジンは、in vitroにおいて、CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及び3A4/5を阻害せず（IC₅₀＞50μmol/L）、CYP1A2、2B6及び3A4を誘導しなかった（濃度：0.5～50μmol/L）。

16.5　排泄

16.5.1　尿中及び糞中排泄率

外国人の健康成人男性（6例）に放射性標識体のトホグリフロジン20mgを経口投与した場合、投与放射能量のうち投与48時間後までに尿中に76.2％が、投与96時間後までに糞便中に21.4％が排泄された。

16.5.2　トランスポーター

トホグリフロジンは、in vitroにおいて、P-糖タンパク質の基質であるが、P-糖タンパク質を介するジゴキシンの輸送は阻害しなかった（IC₅₀＞500μmol/L）。トホグリフロジンは有機アニオントランスポーターOAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3及び有機カチオントランスポーターOCT2による能動的な輸送は認められず、OATP1B1の基質（シンバスタチン及びフルバスタチン）の取り込みに対して弱い阻害作用を示した（IC₅₀：各480、370μmol/L）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害を有する2型糖尿病患者

外国人の軽度（50≦eGFR≦80mL/min/1.73m²）、中等度（30≦eGFR＜50mL/min/1.73m²）及び重度（eGFR＜30mL/min/1.73m²）腎機能障害を有する2型糖尿病患者（各8～9例）にトホグリフロジン20mgを経口投与した場合、腎機能が正常（80mL/min/1.73m²＜eGFR）な2型糖尿病患者（11例）と比較してトホグリフロジンのCmaxはそれぞれ0.917、0.980及び0.863倍、AUCinfはそれぞれ1.16、1.22及び1.17倍であった。また、上記の軽度、中等度、重度腎機能障害を有する2型糖尿病患者及び腎機能が正常な2型糖尿病患者における24時間累積尿糖排泄量（平均値±標準偏差、g）は、ベースラインで8.80±17.0、2.00±3.76、0.553±0.247及び6.71±8.77、投与1日目で47.2±29.9、21.2±8.86、11.9±7.27及び81.5±34.0であった（単回投与試験）。［5.3、5.4、9.2.1、9.2.2参照］

日本人の中等度腎機能障害（30≦eGFR＜60mL/min/1.73m²）を有する2型糖尿病患者（7例）にトホグリフロジン40mg^注2）を経口投与した場合、腎機能が正常（90mL/min/1.73m²≦eGFR）な2型糖尿病患者（8例）と比較してトホグリフロジンのCmaxは1.33倍、AUCinfは1.48倍であった。また、腎機能が正常な2型糖尿病患者及び中等度腎機能障害を有する2型糖尿病患者における24時間累積尿糖排泄量（平均値±標準偏差、g）は、ベースラインで38.6±40.4及び2.46±3.17、投与1日目で138±41.7及び47.0±14.5であった（24週間投与試験の初回投与時）。［5.4、9.2.1、9.2.2参照］

注2）本剤の承認された1回用量は20mgである。

16.6.2　肝機能障害患者

中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類Class B、9例）にトホグリフロジン40mg^注3）を単回経口投与した場合、健康成人（8例）と比較してトホグリフロジンのCmaxは1.47倍、AUCinfは1.70倍であった。［9.3参照］

注3）本剤の承認された1回用量は20mgである。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　プロベネシド

外国人の健康成人男性（15例）においてトホグリフロジン10mg^注4）（単回）にプロベネシド1,000mgを1日2回、2.5日間併用投与した場合、トホグリフロジン単独投与時に対するトホグリフロジンのCmax及びAUCinfの幾何平均の比（90％信頼区間）は1.22（1.06-1.40）及び2.33（2.22-2.44）であった。［10.2参照］

注4）本剤の承認された1回用量は20mgである。

16.7.2　ケトコナゾール

外国人の健康成人男性（15例）においてトホグリフロジン10mg^注5）（単回）にケトコナゾール400mgを1日1回、5日間併用投与した場合、トホグリフロジン単独投与時に対するトホグリフロジンのCmax及びAUCinfの幾何平均の比（90％信頼区間）は1.22（1.06-1.40）及び1.26（1.20-1.32）であった。

注5）本剤の承認された1回用量は20mgである。

16.7.3　その他の薬剤

トホグリフロジンとグリメピリド、メトホルミン、シタグリプチン、ピオグリタゾン、ナテグリニド、ミグリトール、バルサルタン、フロセミド、アトルバスタチン又はワルファリンを併用したとき、これらの薬剤はいずれもトホグリフロジンの曝露量に影響しなかった。また、トホグリフロジンはこれらの薬剤の曝露量にほとんど影響しないことが示された。トホグリフロジンとボグリボースを併用したとき、トホグリフロジンの曝露量に影響しなかった。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬 スルホニルウレア剤 速効型インスリン分泌促進薬 α-グルコシダーゼ阻害剤 ビグアナイド系薬剤 チアゾリジン系薬剤 DPP-4阻害薬 インスリン製剤 GLP-1受容体作動薬等 ［11.1.1参照］	低血糖が起こるおそれがある。特にスルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖発現のリスクが増加するおそれがあることから、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること。	血糖降下作用の増強による。
血糖降下作用を増強する薬剤 β-遮断薬 サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 フィブラート系薬剤等 ［11.1.1参照］	低血糖が起こるおそれがある。血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。	血糖降下作用の増強による。
血糖降下作用を減弱する薬剤 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン等	血糖が上昇するおそれがある。血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること。	血糖降下作用の減弱による。
利尿作用を有する薬剤 ループ利尿剤 チアジド系利尿剤等 ［8.5、9.1.3、11.1.3参照］	必要に応じ利尿剤の用量を調整するなど注意するとともに、血圧、脈拍数、尿量、血清ナトリウム濃度等を確認し、脱水症状の発現に注意すること。	本剤との併用により、利尿作用が増強されるおそれがある。
プロベネシド ［16.7.1参照］	併用すると本剤のCmaxが1.22倍、AUCが2.33倍に増加する。	機序は不明である。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　低血糖（1.5～38.6％）

低血糖（初期症状：脱力感、高度の空腹感、発汗等）があらわれることがある。低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取させるなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。［8.1、8.9、9.1.2、10.2、17.1.1、17.1.2、17.2.1、17.2.2参照］

11.1.2　腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症（いずれも頻度不明）

腎盂腎炎、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある。［8.4、9.1.1参照］

11.1.3　脱水（頻度不明）

口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと。脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されているので、十分注意すること。［8.5、9.1.3、9.8、10.2参照］

11.1.4　ケトアシドーシス（糖尿病性ケトアシドーシスを含む）（頻度不明）［8.6参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1～5％未満	1％未満	頻度不明
皮膚			発疹	そう痒症
腎臓	頻尿	尿路感染、尿量増加、尿中ケトン体陽性	尿路結石、夜間頻尿、尿中β2ミクログロブリン増加
消化器		便秘、空腹	下痢、腹痛
精神神経系		めまい	頭痛
生殖器		性器感染（外陰部膣カンジダ症等）		陰部そう痒症
循環器			血圧上昇、起立性低血圧
呼吸器			上気道炎
その他	血中ケトン体増加、口渇		倦怠感、体重減少

注）発現頻度は、承認用量以外の投与での頻度を含む。