ロンサーフ配合錠T15、他

効能・効果

• ○治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌

• ○がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌

用法・用量

• 通常、成人には初回投与量（1回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし（トリフルリジンとして約35mg/m²/回）、朝食後及び夕食後の1日2回、5日間連続経口投与したのち2日間休薬する。これを2回繰り返したのち14日間休薬する。これを1コースとして投与を繰り返す。
  なお、患者の状態により適宜減量する。

  体表面積（m2） 初回基準量 （トリフルリジン相当量） 1.07未満 35mg/回（70mg/日） 1.07以上～1.23未満 40mg/回（80mg/日） 1.23以上～1.38未満 45mg/回（90mg/日） 1.38以上～1.53未満 50mg/回（100mg/日） 1.53以上～1.69未満 55mg/回（110mg/日） 1.69以上～1.84未満 60mg/回（120mg/日） 1.84以上～1.99未満 65mg/回（130mg/日） 1.99以上～2.15未満 70mg/回（140mg/日） 2.15以上 75mg/回（150mg/日）

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　骨髄抑制のある患者

骨髄抑制が増強するおそれがある。［8.、11.1.1参照］

9.1.2　感染症を合併している患者

骨髄抑制により、感染症が悪化するおそれがある。［8.、11.1.1参照］

9.2　腎機能障害患者

骨髄抑制等の副作用が強くあらわれるおそれがある。［7.3参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重度肝機能障害患者

重度肝機能障害患者は臨床試験で検討していない。

9.3.2　中等度肝機能障害患者

中等度肝機能障害患者で重度の血中ビリルビン増加が発現したとの報告がある。

9.4　生殖能を有する者

9.4.1　生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には性腺に対する影響を考慮すること。［15.2.2参照］

9.4.2　妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.4.3　パートナーが妊娠する可能性がある男性に対しては、本剤投与期間中及び投与終了後一定期間は適切に避妊をするよう指導すること。［15.2.1参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で胎児への影響（胎児発育抑制及び胚致死作用）及び催奇形性が報告されている。［2.2、9.4.2参照］

9.6　授乳婦

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。動物実験（ラット）で終生成長する切歯への影響が報告されている。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

本剤の投与により骨髄機能が抑制され、感染症等の重篤な副作用が増悪又はあらわれることがあるので、頻回に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。［7.3、9.1.1、9.1.2、11.1.1、11.1.2参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

7.2　空腹時に本剤を投与した場合、食後投与と比較してトリフルリジン（FTD）のCmaxの上昇が認められることから、空腹時投与を避けること。［16.2.1参照］

7.3　本剤の投与にあたっては、以下の基準を参考に必要に応じて、減量又は休薬すること。［8.参照］

・各コース開始時、「投与開始基準」を満たさない場合は本剤を投与しない。また、「休薬基準」に該当する有害事象が発現した場合は本剤を休薬し、「投与再開基準」まで回復を待って投与を再開する。

投与開始基準 投与再開基準 休薬基準 血色素量 8.0g/dL以上 7.0g/dL未満 好中球数 1,500/mm3以上 1,000/mm3未満 血小板数 75,000/mm3以上 50,000/mm3未満 総ビリルビン 1.5mg/dL以下 2.0mg/dLを超える AST（GOT）、ALT（GPT） 施設基準値上限の2.5倍（肝転移症例では5倍）以下 施設基準値上限の2.5倍（肝転移症例では5倍）を超える クレアチニン 1.5mg/dL以下 1.5mg/dLを超える 末梢神経障害 Grade 2以下 Grade 3以上 非血液毒性 Grade 1以下（脱毛、味覚異常、色素沈着、原疾患に伴う症状は除く） Grade 3以上

（GradeはCTCAE v3.0に基づく。）

・重度の腎機能障害患者に対しては、投与開始基準を参考に本剤投与の可否を検討し、投与する際は減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し副作用の発現に十分注意すること。［9.2、16.6.1参照］

・前コース（休薬期間を含む）中に、「減量基準」に該当する有害事象が発現した場合には、本剤の投与再開時において、コース単位で1日単位量として10mg/日単位で減量する。ただし、最低投与量は30mg/日までとする。

減量基準 好中球数 500/mm3未満 血小板数 50,000/mm3未満

7.4　本剤50mg/日を投与する場合は、朝食後に20mgを、夕食後に30mgを投与する。

5.効能又は効果に関連する注意

＜効能共通＞

5.1　本剤の一次治療及び二次治療としての有効性及び安全性は確立していない。

5.2　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

＜治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌＞

5.3　臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.1参照］

16.薬物動態

16.1　血中濃度

日本人固形癌患者に本剤を15～35mg/m²/回の用量で1日2回（朝・夕食後）5日間連続経口投与した後2日間休薬、これを2回繰り返したときのFTD及びTPIの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを図表に示す。血漿中FTD濃度は反復投与により増加し、単回投与時と比較してCmaxは1.4倍、AUCは2.6倍に増加したが、血漿中TPI濃度に蓄積は認められなかった。15～35mg/m²/回の用量範囲でFTD及びTPIのCmax及びAUC_0-10hrは概ね用量に応じて増加した。

本剤を15～35mg/m2/回で単回投与及び1日2回反復投与したときの午前投与後の血漿中FTDの薬物動態パラメータ
用量（mg/m2/回） 日 n Cmax（ng/mL） tmax（hr） AUC0-10hr（ng・hr/mL） t1/2（hr） 15 1 6 1009±491 1.7±1.3 2037±773 1.39±0.38a） 12 6 1205±421 1.6±0.7 5478±2849 2.44±1.57 20 1 3 1840±737 1.2±0.8 4347±535 1.17±0.15 12 3 2747±610 1.7±0.6 9994±2109 1.52±0.34 25 1 3 2450±1021 1.5±0.9 4281±1380 1.49±0.59 12 3 2757±1173 1.3±0.6 8656b） 1.96±0.10 30 1 3 3677±1459 1.2±0.8 8229±1441 1.88±0.73 12 3 5437±1685 1.3±0.6 23672±7844 2.33±1.26 35 1 6 3338±767 1.3±0.5 8678±1786a） 1.41±0.38 12 6 4752±1697 1.9±1.6 20950±2237 1.97±0.51
平均値±標準偏差、a）n＝5、b）n＝2

本剤を15～35mg/m2/回で単回投与及び1日2回反復投与したときの午前投与後の血漿中TPIの薬物動態パラメータ
用量（mg/m2/回） 日 n Cmax（ng/mL） tmax（hr） AUC0-10hr（ng・hr/mL） t1/2（hr） 15 1 6 25.8±14.7 2.6±1.6 117±84 2.27±0.74 12 6 44.1±51.8 2.8±1.5 234±283 2.89±0.83 20 1 3 43.1±6.5 1.7±0.6 166±29 1.53±0.17 12 3 41.8±14.7 2.7±1.2 161±41 1.82±0.18 25 1 3 54.2±28.5 1.7±0.6 214±79 1.78±0.27 12 3 50.2±13.1 2.7±1.2 300b） 4.01±3.57 30 1 3 136±77 2.7±1.2 521±338 1.66±0.37 12 3 99.6±43.8 2.7±1.2 447±278 2.21±0.62 35 1 6 76.6±32.1 2.3±0.8 281±99a） 1.67±0.22 12 6 70.0±43.4 2.3±0.8 317±182 2.37±0.93
平均値±標準偏差、a）n＝5、b）n＝2

本剤を35mg/m²/回で単回投与及び1日2回反復投与したときの午前投与後の血漿中FTD及びTPI濃度推移

FTD

TPI

平均値＋標準偏差（n＝6）

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

日本人固形癌患者（14例）に本剤を35mg/m²/回で食後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してFTDのAUCは変化しなかったが、FTDのCmax、TPIのCmax及びAUCは食事によりそれぞれ61％、56％及び56％に低下した。［7.2参照］

16.3　分布

In vitro試験においてFTDのヒト血漿蛋白結合率は96.7～97.3％であり、主な結合蛋白はアルブミンであった。TPIの蛋白結合率は1.3～7.1％であった。In vitro試験で、FTDはヒトCNT1の基質であることが示された。

16.4　代謝

FTDはチミジンホスホリラーゼ（TPase）によりトリフルオロチミン（FTY）に代謝され、更に5-カルボキシウラシルに代謝される。ヒト血漿及び尿中でTPIの代謝物はほとんど認められなかった。

16.5　排泄

16.5.1　日本人固形癌患者21例を対象に、本剤を15～35mg/m²/回の用量で単回投与したときのFTD及びTPIの投与後10時間までの尿中排泄率はいずれの用量においても概ね一定であり、それぞれ0.963～7.64％及び19.0～22.9％であった。FTYの尿中排泄率はFTDの用量の11.9～27.2％であり、FTDは主にFTYに代謝され尿中に排泄された。In vitro試験で、TPIはヒトOCT2の基質であることが示された。

16.5.2　固形癌患者を対象に¹⁴Cで標識したFTD又はTPIを配合した本剤を60mgで単回投与したとき（それぞれ4例）、FTDは、投与量の60％が体外に排泄され、その55％がFTYとFTDのグルクロン酸抱合体として尿中に排泄された。排泄された放射能は投与後24時間までに、ほぼ尿中に回収された。一方TPIは、投与量の77％が体外に排泄され、50％が糞中に、27％が尿中に排泄された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

固形癌患者に本剤を35mg/m²/回（重度腎機能障害患者は20mg/m²/回）の用量で1日2回（朝・夕食後）5日間連続経口投与した後2日間休薬、これを2回繰り返したとき、軽度（12例）、中等度（10例）及び重度（6例）の腎機能障害（CLcrはそれぞれ60～89mL/min、30～59mL/min及び15～29mL/min）のある患者におけるFTD及びTPIのDay 12の薬物動態パラメータを表に示す（外国人データ）。［7.3参照］

腎機能障害患者に本剤を35mg/m2/回（重度腎機能障害患者は20mg/m2/回）で1日2回反復投与したときの血漿中FTD及びTPIの薬物動態パラメータ
群 日 n FTD TPI Cmax（ng/mL） AUCtau（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） AUCtau（ng・hr/mL） A 12 10 5235±2662 20131±7398 48.78±21.88 247.27±99.68c） B 12 12 4763±2573 22539±13320 77.62±43.25 401.89±116.10d） C 12 10 6014±2273 30398±7742a） 111.67±53.49 602.09±321.17a） D 12 6 4162±1728 30614±18278b） 126.33±54.02 2185.00、1254.68e）
平均値±標準偏差、A：腎機能正常患者、B：軽度の腎機能障害患者、C：中等度の腎機能障害患者、D：重度の腎機能障害患者、a）n＝8、b）n＝3、c）n＝9、d）n＝10、e）n＝2のため個別の値を示す。

16.6.2　肝機能障害患者

固形癌患者に本剤を35mg/m²/回の用量で1日2回（朝・夕食後）5日間連続経口投与した後2日間休薬、これを2回繰り返したとき、軽度（8例）及び中等度（3例）の肝機能障害（それぞれ、NCI分類のGroup B及びC）のある患者におけるFTD及びTPIのDay 12の薬物動態パラメータを表に示す。重度の肝機能障害のある患者の薬物動態は検討していない（外国人データ）。

肝機能障害患者に本剤を35mg/m2/回で1日2回反復投与したときの血漿中FTD及びTPIの薬物動態パラメータ
群 日 n FTD TPI Cmax（ng/mL） AUCtau（ng・hr/mL） Cmax（ng/mL） AUCtau（ng・hr/mL） A 12 8 4669±1996 20392±5609a） 72.50±60.77 335.44±230.06a） B 12 8 3860±1232 17489±7379 60.18±21.07 304.98±112.05a） C 12 3 4277±153 15406±1244 98.87±65.27 494.65±287.56
平均値±標準偏差、A：肝機能正常患者、B：軽度の肝機能障害患者、C：中等度の肝機能障害患者、a）n＝7

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤 （カペシタビン、テガフール、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、テガフール・ウラシル配合剤、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤） ［1.2参照］	重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがある。	チミジル酸合成酵素阻害作用を有するフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の併用により、トリフルリジン（FTD）のDNA取り込みが増加する可能性がある。 本剤中のチピラシル塩酸塩（TPI）がチミジンホスホリラーゼ（TPase）を阻害することにより、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の代謝に影響を及ぼす可能性がある。
ホリナート・テガフール・ウラシル療法 レボホリナート・フルオロウラシル療法 ［1.2参照］	重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがある。	チミジル酸合成酵素阻害作用を有するフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の併用により、トリフルリジン（FTD）のDNA取り込みが増加する可能性がある。 本剤中のチピラシル塩酸塩（TPI）がチミジンホスホリラーゼ（TPase）を阻害することにより、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の代謝に影響を及ぼす可能性がある。
抗真菌剤フルシトシン ［1.2参照］	重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがある。	チミジル酸合成酵素阻害作用を有するフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の併用により、トリフルリジン（FTD）のDNA取り込みが増加する可能性がある。 本剤中のチピラシル塩酸塩（TPI）がチミジンホスホリラーゼ（TPase）を阻害することにより、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の代謝に影響を及ぼす可能性がある。
葉酸代謝拮抗剤 （メトトレキサート、ペメトレキセドナトリウム水和物） ［1.2参照］	重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれがある。	チミジル酸合成酵素阻害作用を有するフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の併用により、トリフルリジン（FTD）のDNA取り込みが増加する可能性がある。 本剤中のチピラシル塩酸塩（TPI）がチミジンホスホリラーゼ（TPase）を阻害することにより、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤等の代謝に影響を及ぼす可能性がある。
他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射等	骨髄抑制、消化管障害等が増強することがあるので、患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。	骨髄抑制、消化管障害等が相互に増強される。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　骨髄抑制

好中球減少（52.9％）、貧血（31.8％）、白血球減少（27.4％）、血小板減少（18.1％）、リンパ球減少（4.8％）、発熱性好中球減少症（3.0％）等の骨髄抑制があらわれることがある。［8.、9.1.1、9.1.2参照］

11.1.2　感染症（5.6％）

肺炎（0.6％）、敗血症（0.6％）等の感染症があらわれ、死亡に至る症例が報告されている。［8.参照］

11.1.3　間質性肺疾患（頻度不明）

咳嗽、呼吸困難、発熱等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には、胸部X線、胸部CT等の検査を実施すること。間質性肺疾患が疑われた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤を投与するなど適切な処置を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	5～10％未満	5％未満	頻度不明
消化器	下痢、悪心、嘔吐、食欲減退	口内炎、便秘	腹痛、イレウス、腸炎、胃炎
全身症状	疲労、無力症		発熱、浮腫、脱水
肝臓胆道系			血中ビリルビン増加、血中アルブミン減少
腎臓			尿中蛋白陽性
循環器			心房細動	心筋虚血、心房粗動
精神神経			味覚異常、頭痛、めまい、末梢性感覚障害
筋骨格系			筋肉痛
皮膚皮下組織		脱毛症	皮疹／落屑、手足症候群、そう痒症
その他			体重減少、血中ナトリウム減少、血中カリウム減少、インフルエンザ様症状、鼻出血、低血圧、結膜炎	尿糖陽性