ベムリディ錠25mg

効能・効果

• B型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認されたB型慢性肝疾患におけるB型肝炎ウイルスの増殖抑制

用法・用量

• 通常、成人にはテノホビル　アラフェナミドとして1回25mgを1日1回経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.2　次の薬剤を投与中の患者：リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品［10.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　ヒト免疫不全ウイルス（HIV）／B型肝炎ウイルス（HBV）重複感染患者

本剤のみの投与は避けること。薬剤耐性HIVが出現する可能性がある。［8.4参照］

9.1.2　病的骨折の既往のある患者又はその他の慢性骨疾患を有する患者

観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。成人B型慢性肝疾患患者に対する本剤の48週間投与により、腰痛と寛骨の骨密度の低下が認められている。主な骨密度の低下は、腰椎と寛骨で投与開始後24週時にかけて発現した。

9.1.3　腎機能障害のリスクを有する患者

血清リンの検査も実施すること。［7.3、8.3、10.2、11.1.1、16.6.2参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　非代償性肝硬変患者

非代償性肝硬変患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験でテノホビルの乳汁への移行が報告されており、テノホビル　アラフェナミドのヒト乳汁への移行の有無については不明である。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、合併症や併用薬の使用が多くみられる。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤によるB型慢性肝疾患の治療は、投与中のみでなく投与終了後も十分な経過観察が必要であり、経過に応じて適切な処置が必要なため、B型慢性肝疾患の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで開始すること。［1.、8.2参照］

8.2　本剤は、投与中止により肝機能の悪化又は肝炎の重症化を起こすことがある。本内容を患者に説明し、患者が自己の判断で投与を中止しないように十分指導すること。［1.、8.1参照］

8.3　投与開始時に、クレアチニン・クリアランスを測定するなど、腎機能障害の有無に注意すること。クレアチニン・クリアランスが15mL/分以上であることを確認すること。また、本剤投与後も定期的な検査等により患者の状態を注意深く確認すること。［7.3、9.1.3、10.2、11.1.1、16.6.2参照］

8.4　本剤の投与を開始する前にHIV感染の有無を確認すること。［9.1.1参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤の投与期間、併用薬等については、国内外のガイドライン等を参考にすること。

7.2　本剤の有効成分であるテノホビル　アラフェナミドの他、テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩を含む製剤と併用しないこと。

7.3　本剤投与後、クレアチニン・クリアランスが15mL/分未満に低下した場合は、投与の中止を考慮すること。［8.3、9.1.3、11.1.1、16.6.2参照］

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤投与開始に先立ち、HBV-DNA定量により、ウイルスの増殖を確認すること。

5.2　本剤の投与開始時期、他の抗ウイルス剤に対する耐性がみられた患者への使用等については、国内外のガイドライン等を参考にすること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　健康成人における薬物動態

日本人健康成人被験者を対象として、本剤25mgを食後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータを表1に示す。

表1　健康成人に本剤を単回投与（食後）したときの血漿中薬物動態パラメータ
テノホビル　アラフェナミド （10例） テノホビル （10例） Cmax（ng/mL）a 165（57） 10.0（23） tmax（h）b 1.25（0.25，2.50） 2.25（1.50，3.00） AUC0-inf（ng・h/mL）a 213（46） 305（36） t1/2（h）b 0.31（0.24，0.57） 44.29（30.09，55.29）
a：平均値（変動係数％）、b：中央値（範囲）

16.1.2　B型慢性肝疾患患者における薬物動態

B型慢性肝疾患患者（全体集団）における母集団薬物動態解析に基づく推定では、定常状態におけるAUCtau及びCmaxの平均値（変動係数）は、テノホビル　アラフェナミド（698例）でそれぞれ215.5ng・hr/mL（66.6％）及び177.6ng/mL（53.4％）、テノホビル（856例）でそれぞれ321.9ng・hr/mL（31.5％）及び17.2ng/mL（35.2％）であった。日本人のB型慢性肝疾患患者での定常状態におけるAUCtau及びCmaxの平均値（変動係数）は、テノホビル　アラフェナミド（49例）でそれぞれ213.8ng・hr/mL（58.4％）及び176.5ng/mL（44.2％）、テノホビル（55例）でそれぞれ363.2ng・hr/mL（27.7％）及び19.5ng/mL（30.2％）であった。最終モデルで検討された共変量は、テノホビル　アラフェナミドでは、投与条件（絶食下又は食後）、感染状態及び性別、テノホビルでは、投与条件（絶食下又は食後）、推定eGFR値、感染状態、性別及び人種（黒人）であり、臨床的に有意な共変量は認められなかった。

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人被験者を対象として、本剤25mgを高脂肪／高カロリー食摂取後及び空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータを表2に示す。（外国人のデータ）

表2　健康成人に本剤を単回投与（空腹時及び食後）したときの血漿中薬物動態パラメータ
テノホビル　アラフェナミド 食後 （40例） 空腹時 （39例） Cmax（ng/mL）a 252.6（46.4） 266.3（46.9） tmax（h）b 1.00（0.50，1.50） 0.50（0.25，0.50） AUC0-inf（ng・h/mL）a 288.9（39.2） 171.5（33.6） t1/2（h）b 0.45（0.40，0.59） 0.35（0.30，0.42）
a：平均値（変動係数％）、b：中央値（範囲）

16.3　分布

テノホビルのヒト血漿蛋白結合率は0.7％未満であり、0.01μg/mLから25μg/mLの範囲で血漿中濃度の影響を受けなかった。臨床試験で採取した検体におけるテノホビル　アラフェナミドのヒト血漿蛋白結合率は約80％であった。（外国人のデータ）

16.4　代謝

ヒトに経口投与されたテノホビル　アラフェナミドは、投与量の80％超が代謝により消失する。（外国人のデータ）
テノホビル　アラフェナミドは、主として初代肝細胞内でカルボキシルエステラーゼ1を主要代謝酵素として加水分解されるほか、末梢血単核球（PBMC）及び他のHIV標的細胞内でカテプシンAによって加水分解され、テノホビル　アラニンとなる。更に加水分解を受けてテノホビルとなった後、アデニル酸キナーゼ及びヌクレオシド二リン酸キナーゼによって連続的にリン酸化され、薬理学的に活性を有する代謝物であるテノホビル二リン酸となる。
B型慢性肝疾患患者を対象とした臨床試験で本剤25mgを経口投与したとき、テノホビル　ジソプロキシルフマル酸塩300mg経口投与との比較で、血漿中テノホビル濃度は89％低かった。（外国人のデータ）
In vitroでは、テノホビル　アラフェナミドはCYP3A4によってわずかに代謝される。

16.5　排泄

健康被験者に¹⁴C標識テノホビル　アラフェナミド25mgを単回投与したとき、投与量の47.2％が糞中に、36.2％が尿中に排泄された。その主成分はテノホビルであり、糞中の99％、尿中の86％を占めた。また、投与量の1.4％がテノホビル　アラフェナミドとして尿中に排泄された。（外国人のデータ）テノホビルは腎臓での糸球体ろ過と尿細管への能動輸送の両方により排泄された。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　肝機能障害を有する被験者における薬物動態

軽度肝機能障害被験者に本剤25mgを投与した際のテノホビル　アラフェナミドのAUCinf及びCmaxは、肝機能正常被験者と比較して、それぞれ7.5％及び11.0％低く、中等度肝機能障害被験者ではそれぞれ12.7％及び18.7％高かった。テノホビルのAUCinf及びCmaxは、肝機能正常被験者と比較して、それぞれ10.8％及び3.0％低く、中等度肝機能障害被験者ではそれぞれ2.8％及び12.4％低かった。重度肝機能障害被験者では、テノホビル　アラフェナミドのAUCinf及びCmaxは、肝機能正常被験者と比較して、それぞれ46.0％及び54.9％低く、また、テノホビルのAUCinf及びCmaxはそれぞれ36.9％及び10.1％低かった。蛋白結合率で補正したとき（重度肝機能障害被験者及び肝機能正常被験者ではそれぞれ37.8％、20.4％）、重度肝機能障害被験者の遊離型（非結合型）テノホビル　アラフェナミドのAUCinf及びCmaxは、肝機能正常被験者と比較して、それぞれ5.6％及び17.8％低かった。（外国人のデータ）

16.6.2　腎機能障害を有する被験者における薬物動態

重度腎機能障害被験者（クレアチニン・クリアランス：15mL/分以上30mL/分未満）に本剤25mgを投与した際のテノホビル　アラフェナミドのAUCinf及びCmaxは、腎機能正常被験者と比較してそれぞれ1.9倍及び1.8倍、テノホビルのAUCinf及びCmaxは、それぞれ5.7倍及び2.8倍高かった。（外国人のデータ）［7.3、8.3、9.1.3、10.2、11.1.1参照］
クレアチニン・クリアランスが15mL/分未満の腎機能障害患者におけるテノホビル　アラフェナミドの薬物動態は検討されていない。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　In vitro及びin vivo試験成績

テノホビル　アラフェナミドはトランスポーター（P-gp及びBCRP）の基質である。In vitroでは、テノホビル　アラフェナミドはOATP 1B1及び1B3の基質である。［10.参照］

16.7.2　臨床薬物相互作用試験

薬物相互作用試験の結果を表3及び表4に示す。（外国人のデータ）

表3　テノホビル　アラフェナミドの薬物動態に及ぼす併用薬の影響a
併用薬 併用薬の投与量（mg） テノホビル　アラフェナミドの投与量（mg） 例数 テノホビル　アラフェナミドの薬物動態パラメータ比 併用時／非併用時 （90％信頼区間）b Cmax AUC Cmin カルバマゼピン ［10.2参照］ 300 1日2回 25 1日1回c 26 0.43 （0.36，0.51） 0.45d （0.40，0.51） NC コビシスタットe, 150 1日1回 8 1日1回f 12 2.83 （2.20，3.65） 2.65 （2.29，3.07） NC レジパスビル・ソホスブビル 90/400 1日1回 25 1日1回g 42 1.03 （0.94，1.14） 1.32 （1.24，1.40） NC セルトラリン 50 1日1回 10 1日1回f,h 19 1.00 （0.86，1.16） 0.96 （0.89，1.03） NC ソホスブビル・ベルパタスビル 400/100 1日1回 10 1日1回f,h 24 0.80 （0.68，0.94） 0.87 （0.81，0.94） NC
NC＝算出せずa.いずれの薬物相互作用試験も健康被験者を対象として実施したb.特別の定めのない限り、いずれも70％～143％を影響なしの範囲としたc.エムトリシタビン・テノホビル　アラフェナミド（F/TAF）を用いて試験を実施したd.テノホビル　アラフェナミドの母集団薬物動態／薬力学解析に基づくと、用量調節は必要ないe.代表的なP-gpの阻害剤f.本剤の承認された用量は1回25mg、1日1回であるg.エムトリシタビン・リルピビリン・テノホビル　アラフェナミド（F/R/TAF）を用いて試験を実施したh.エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル　アラフェナミド（E/C/F/TAF）を用いて試験を実施した

表4　併用薬の薬物動態に及ぼすテノホビル　アラフェナミドの影響a
併用薬 併用薬の投与量（mg） テノホビル　アラフェナミドの投与量（mg） 例数 併用薬の薬物動態パラメータ比 併用時／非併用時 （90％信頼区間）b Cmax AUC Cmin レジパスビル レジパスビル　90 ソホスブビル　400 1日1回 25 1日1回d 41 1.01 （0.97，1.05） 1.02 （0.97，1.06） 1.02 （0.98，1.07） ソホスブビル 0.96 （0.89，1.04） 1.05 （1.01，1.09） NC GS-331007c, 1.08 （1.05，1.11） 1.08 （1.06，1.10） 1.10 （1.07，1.12） ミダゾラムe, 2.5 1日1回 経口投与 25 1日1回 18 1.02 （0.92，1.13） 1.12 （1.03，1.22） NC 1 1日1回 静脈内投与 0.99（0.89，1.11） 1.08 （1.04，1.14） NC ノルエルゲストロミン ノルゲスチメート　0.180/0.215/0.250 1日1回／ エチニルエストラジオール0.025 1日1回 25 1日1回f 29 1.17 （1.07，1.26） 1.12 （1.07，1.17） 1.16 （1.08，1.24） ノルゲストレル 1.10 （1.02，1.18） 1.09 （1.01，1.18） 1.11 （1.03，1.20） エチニルエストラジオール 1.22 （1.15，1.29） 1.11 （1.07，1.16） 1.02 （0.93，1.12） セルトラリン 50 単回投与 10 1日1回g,h 19 1.14 （0.94，1.38） 1.09 （0.90，1.32） NC ソホスブビル 400 1日1回 10 1日1回g,h 23 1.23 （1.07，1.42） 1.37 （1.24，1.52） NC GS-331007c, 1.29 （1.25，1.33） 1.48 （1.43，1.53） 1.58 （1.52，1.65） ベルパタスビル 100 1日1回 15 1.30 （1.17，1.45） 1.50 （1.35，1.66） 1.60 （1.44，1.78）
NC＝算出せずa.いずれの薬物相互作用試験も健康被験者を対象として実施したb.特別の定めのない限り、いずれも70％～143％を影響なしの範囲としたc.ソホスブビルの血漿中主要ヌクレオシド代謝物d.F/R/TAFを用いて試験を実施したe.代表的なCYP3A4の基質f.F/TAFを用いて試験を実施したg.E/C/F/TAFを用いて試験を実施したh.本剤の承認された用量は1回25mg、1日1回である

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファンピシン（リファジン） ［2.2参照］	テノホビル　アラフェナミドの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	強力なP-gpの誘導作用により、テノホビル　アラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。
セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）含有食品 ［2.2参照］	テノホビル　アラフェナミドの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	強力なP-gpの誘導作用により、テノホビル　アラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
リファブチン	テノホビル　アラフェナミドの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	P-gpの誘導作用により、テノホビル　アラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。
カルバマゼピン フェノバルビタール フェニトイン ホスフェニトイン ［16.7.2参照］	テノホビル　アラフェナミドの血漿中濃度が低下し、本剤の効果が減弱するおそれがある。	P-gpの誘導作用により、テノホビル　アラフェナミドの血漿中濃度が低下するおそれがある。
アシクロビル バラシクロビル塩酸塩 ガンシクロビル バルガンシクロビル塩酸塩 ［8.3、9.1.3、11.1.1、16.6.2参照］	これらの薬剤又は本剤の血中濃度が上昇し、有害事象を増強する可能性がある。	尿細管への能動輸送により排泄される薬剤と併用する場合、排泄経路の競合により排泄が遅延するため。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　腎不全等の重度の腎機能障害（頻度不明）

腎機能不全、腎不全、急性腎不全、近位腎尿細管機能障害、ファンコニー症候群、急性腎尿細管壊死、腎性尿崩症、腎炎等の重度の腎機能障害があらわれることがあるので、定期的に検査を行う等観察を十分に行い、臨床検査値に異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。特に腎機能障害の既往がある患者や腎毒性のある薬剤が投与されている患者では注意すること。［7.3、8.3、9.1.3、10.2、16.6.2参照］

11.1.2　乳酸アシドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大（脂肪肝）（頻度不明）

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上	0.5％以上1％未満	頻度不明
消化器	悪心、腹部膨満	消化不良、下痢、放屁、上腹部痛、便秘
一般・全身障害及び投与部位の状態	疲労
臨床検査		ALT増加
筋・骨格系		関節痛
神経系	頭痛	浮動性めまい
精神系		不眠症
皮膚及び皮下組織		そう痒症、発疹	血管性浮腫、蕁麻疹