ミグリトール錠25mg「トーワ」、他

• ミグリトールOD錠25mg「トーワ」
  ミグリトールOD錠50mg「トーワ」
  ミグリトールOD錠75mg「トーワ」
• ミグリトール錠25mg「JG」
  ミグリトール錠50mg「JG」
  ミグリトール錠75mg「JG」

効能・効果

• 糖尿病の食後過血糖の改善（ただし、食事療法・運動療法を行っている患者で十分な効果が得られない場合、又は食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤若しくはインスリン製剤を使用している患者で十分な効果が得られない場合に限る）

用法・用量

• 通常、成人にはミグリトールとして1回50mgを1日3回毎食直前に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を75mgまで増量することができる。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］

• 2.2　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］

• 2.3　本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者

• 2.4　妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　開腹手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者

腸内ガス等の増加により腸閉塞が発現するおそれがある。［11.1.2参照］

9.1.2　消化・吸収障害を伴った慢性腸疾患の患者

本剤の作用により病態が悪化するおそれがある。

9.1.3　ロエムヘルド症候群、重度のヘルニア、大腸の狭窄・潰瘍等の患者

腸内ガス等の増加により症状が悪化するおそれがある。

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重篤な腎機能障害のある患者

腎機能正常者に比べて血漿中濃度が上昇することが報告されている（外国人データ）。［16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　重篤な肝機能障害のある患者

代謝状態が不安定であり、血糖管理状態が大きく変化するおそれがある。

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。器官形成期のウサギに投与した実験で、母動物の摂餌量の低下、体重増加抑制、胎児体重の低下、骨化遅延及び胎児死亡率の増加が報告されている。器官形成期のラットに投与した実験で、胎児体重の低下が報告されている。［2.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。乳中へ移行することが報告されている（外国人データ）。

9.7　小児等

国内で実施された小児を対象とした製造販売後臨床試験において、56例中、副作用が報告されたのは37例（66.1％）であった。主な副作用は低血糖18例（32.1％）、下痢14例（25.0％）、腹部膨満7例（12.5％）、腹痛7例（12.5％）であった。

9.8　高齢者

副作用の発現に留意し、経過を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。［7.参照］

8.重要な基本的注意

8.1　本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと。本剤を2～3カ月投与しても食後血糖に対する効果が不十分な場合（静脈血漿で食後血糖2時間値が200mg/dL以下にコントロールできないなど）には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。なお、食後血糖の十分なコントロール（静脈血漿で食後血糖2時間値が160mg/dL以下）が得られ、食事療法・運動療法又はこれらに加えて経口血糖降下剤若しくはインスリンを使用するのみで十分と判断される場合には、本剤の投与を中止して経過観察を行うこと。

8.2　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること。［11.1.1参照］

8.3　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること。［11.1.1参照］

8.4　本剤の投与により、「腹部膨満」、「鼓腸」、「下痢」等の消化器系副作用が発現することがある。これらの症状が発現するおそれがある場合には、少量から投与を開始し、症状を観察しながら増量することが望ましい。これらは、一般に時間の経過とともに消失することが多いが、症状に応じて減量あるいは消化管内ガス駆除剤の併用を考慮し、高度で耐えられない場合は投与を中止すること。［11.1.2参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

高齢者には低用量（例えば1回量25mg）から投与を開始するなど慎重に投与すること。［9.8参照］

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　糖尿病治療の基本である食事療法・運動療法のみを行っている患者では、投与の際の食後血糖1又は2時間値は200mg/dL以上を示す場合に限る。

5.2　食事療法、運動療法に加えて経口血糖降下剤又はインスリン製剤を使用している患者では、投与の際の空腹時血糖値は140mg/dL以上を目安とする。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人男性（6例又は12例）に空腹時にミグリトール25、50、100mg^注）を単回経口投与した時、血漿中ミグリトールの薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、用量とCmaxは比例関係を示さなかった。

試験1
＼ Tmax（h） Cmax（μg/mL） T1/2（h） 25mg（n＝6） 1.83±0.26 0.875±0.167 1.97±0.26 50mg（n＝6） 2.42±0.66 1.156±0.351 2.20±0.53
平均±標準偏差

試験2
＼ Tmax（h） Cmax（μg/mL） T1/2（h） 50mg（n＝12） 2.58±0.67 1.313±0.424 1.97±0.34 100mg（n＝12） 2.58±0.51 1.960±0.464 2.03±0.26
平均±標準偏差

また、健康成人男性（6例）に空腹時又は食直前にミグリトール100mg^注）を単回経口投与した時、食直前投与の血漿中ミグリトールは空腹時投与と同じ半減期（約2時間）で消失したが、Cmax及びAUCは低下した。

16.1.2　反復投与

健康成人男性（12例）にミグリトール50又は100mg^注）を1日3回8日間（8日目は朝1回）反復経口投与した時、ミグリトールの血漿中濃度は3～4日目でほぼ定常状態に達し、反復投与による蓄積性はなかった。
また、健康成人及び2型糖尿病患者（各12例）にミグリトール100mg^注）を1日3回7日間反復経口投与した時、健康成人と2型糖尿病患者の血漿中ミグリトール濃度推移は一致し、2型糖尿病患者の反復投与による血漿中ミグリトール濃度推移の変化はなかった（外国人データ）。

16.1.3　生物学的同等性試験

＜ミグリトール錠50mg「トーワ」＞

健康成人男子において、クロスオーバー法によりミグリトール錠50mg「トーワ」投与群とセイブル錠50mg投与群に絶食下、無投薬状態でショ糖75gを負荷し、血糖値を測定した。続いて、ミグリトール錠50mg「トーワ」とセイブル錠50mgをそれぞれ1錠（ミグリトールとして50mg）絶食単回経口投与した後、ショ糖75gを負荷して血糖値を測定した。無投薬状態と投薬状態の血糖値の差から得られた薬力学的パラメータ（ΔAUC、ΔCmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

判定パラメータ ΔAUC0-3h（mg・h/dL） ΔCmax（mg/dL） ミグリトール錠50mg「トーワ」 56.2±16.1 54.91±16.43 セイブル錠50mg 61.0±16.9 58.13±16.64

平均±標準偏差（n＝28）ΔAUC0-3h：投薬前後における血糖値推移－時間曲線下面積（ショ糖75g負荷後3時間）ΔCmax：投薬前後における最大血糖値差

血糖値並びにΔAUC、ΔCmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

＜ミグリトール錠75mg「トーワ」＞

健康成人男子において、クロスオーバー法によりミグリトール錠75mg「トーワ」投与群とセイブル錠75mg投与群に絶食下、無投薬状態でショ糖100gを負荷し、血糖値を測定した。続いて、ミグリトール錠75mg「トーワ」とセイブル錠75mgをそれぞれ1錠（ミグリトールとして75mg）絶食単回経口投与した後、ショ糖100gを負荷して血糖値を測定した。無投薬状態と投薬状態の血糖値の差から得られた薬力学的パラメータ（ΔAUC、ΔCmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.80)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

判定パラメータ ΔAUC0-3h（mg・h/dL） ΔCmax（mg/dL） ミグリトール錠75mg「トーワ」 74.8±19.3 62.7±19.0 セイブル錠75mg 79.1±26.0 62.0±15.8

平均±標準偏差（n＝21）ΔAUC0-3h：投薬前後における血糖値推移－時間曲線下面積（ショ糖100g負荷後3時間）ΔCmax：投薬前後における最大血糖値差

血糖値並びにΔAUC、ΔCmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

16.4　代謝

16.4.1　代謝経路

ミグリトールは、体内において代謝を受けず、未変化体のまま主に腎臓から排泄される。

16.4.2　チトクロームP450系への影響

ミグリトールはヒトチトクロームP450分子種（CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4）の代謝活性を阻害しなかった。また、ラットにミグリトール30、100、300mg/kg/dayを反復投与した時、肝重量比、チトクロームP450量、アニリン水酸化活性及びアミノピリンN-脱メチル化活性は変化しなかった。

16.5　排泄

健康成人男性（6例又は12例）に空腹時にミグリトール25、50、100mg^注）を単回経口投与した時、尿中排泄率は用量増加に伴い低下した。

試験1
＼ 尿中排泄率（％of Dose） 25mg（n＝6） 86.2±5.3 50mg（n＝6） 70.7±10.8
平均±標準偏差

試験2
＼ 尿中排泄率（％of Dose） 50mg（n＝12） 76.8±22.7 100mg（n＝12） 51.6±9.6
平均±標準偏差

また、健康成人男性（6例）に空腹時又は食直前にミグリトール100mg^注）を単回経口投与した時、尿中排泄率は空腹時が約50％、食直前が約30％であった。

健康成人男性（12例）にミグリトール50又は100mg^注）を1日3回8日間（8日目は朝1回）反復経口投与した時、ミグリトールの累積排泄率は3～4日以降ほぼ一定であった。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

腎機能障害患者にミグリトール25mg^注）を1日3回7日間反復経口投与した時、腎機能低下に伴いT_1/2が延長した。また、クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の患者では反復投与によりCmaxが増加した（外国人データ）。［9.2.1参照］

パラメータ 投与日 クレアチニンクリアランス（mL/min） ≧60（n＝7） ≧30 to ＜60（n＝6） ＜30（n＝6） Cmax（μg/mL） 1 1.02（1.19） 1.18（1.28） 1.33（1.38） 7 1.25（1.26） 1.37（1.32） 3.05（1.32） T1/2（h） 1 3.5（1.54） 5.5（1.47） 11.5（1.55） 7 3.2（1.37） 5.4（1.25） 12.5（1.60）

幾何平均値（幾何標準偏差）

また、血液透析患者（3例）にミグリトール50mgを1日3回7日間反復経口投与した時、投与2、5及び7日目の透析前後で血漿中濃度が7.37～28.4μg/mLから1.62～4.50μg/mLに低下した（除去率：平均80.0～81.8％）（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　グリベンクラミド

健康成人男性（6例）に対し、グリベンクラミド5mg1日1回及びミグリトール100mg（漸増）^注）あるいはプラセボ1日3回をクロスオーバー法にて7日間併用投与した時、グリベンクラミドのAUC_0-9h及びCmaxがプラセボと比較して、それぞれ25及び17％低下した（外国人データ）。
また、2型糖尿病患者（26例）に対し、グリベンクラミド3.5mg1日1回及びミグリトール100mg^注）あるいはプラセボ1日3回を7日間併用投与した時、プラセボと比較してグリベンクラミドのAUC_0-12hが12％低下し、Cmaxが10％増加した（外国人データ）。

16.7.2　メトホルミン

健康成人男性（12例）に対し、ミグリトール100mg^注）あるいはプラセボ1日3回をクロスオーバー法にて7日間反復投与時に、メトホルミン1000mgを単回投与した時、メトホルミンのAUC_0-9h及びCmaxがプラセボと比較して、それぞれ12及び13％低下した（外国人データ）。

16.7.3　ジゴキシン

健康成人男性（10例）に対し、ジゴキシン0.3mg1日1回反復投与時の定常状態においてミグリトール50及び100mg^注）を1日3回7日間併用投与した時、単独使用時と比較しジゴキシンのCminは19及び28％低下し、尿中排泄量は19及び33％低下した（外国人データ）。
また、2型糖尿病患者（27例）に対し、ジゴキシン0.2mg1日1回反復投与時に、ミグリトール100mg^注）あるいはプラセボ1日3回を14日間併用投与した時、プラセボと比較してジゴキシンのCminに影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

参考：ジゴキシンの血漿中濃度・薬物動態パラメータ等
項目 ジゴキシン単独投与（n＝10） ミグリトール50mg併用時（n＝10） ミグリトール100mg併用時（n＝10） Cmin（ng/mL） 0.813（1.25） 0.662（1.41） 0.586（1.35） 尿中排泄量（μg/24h） 251.2（1.16） 202.6（1.30） 169.5（1.26） 腎クリアランス（mL/min/kg） 2.965（1.29） 2.938（1.36） 2.775（1.39）
幾何平均値（幾何標準偏差）

16.7.4　プロプラノロール

健康成人男性（10例）に対し、プロプラノロール40mg1日3回反復投与時にミグリトール50及び100mg^注）を1日3回7日間投与した時、単独使用時と比較しプロプラノロールのAUCは50及び100mgでそれぞれ30及び40％低下した。血糖値、心電図及び心拍出量には併用による影響が認められなかった（外国人データ）。

16.7.5　ラニチジン

健康成人男性（12例）に対し、ラニチジン150mgを1日2回反復投与時にミグリトール100mg^注）1日3回をクロスオーバー法にて7日間投与した時、単独使用時と比較しラニチジンのAUC及びCmaxがそれぞれ40及び47％に低下した。一方、ミグリトールのAUC及びCmaxには影響が認められなかった（外国人データ）。

16.7.6　その他薬剤

ミグリトールとニフェジピン、ワルファリン、フェニトインとの薬物相互作用試験においても薬物動態学的相互作用は認められなかった。また、制酸剤（乾燥水酸化アルミニウムゲル・水酸化マグネシウム配合剤）との薬物相互作用試験においても、ミグリトールの薬物動態に併用による影響は認められなかった。

16.8　その他

＜ミグリトール錠25mg「トーワ」＞

ミグリトール錠25mg「トーワ」は、ミグリトール錠50mg「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。

注）本剤の承認された用法及び用量は、通常、ミグリトールとして1回50mgを1日3回毎食直前、最大投与量は1回75mgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
糖尿病用薬 スルホニルウレア系薬剤 ビグアナイド系薬剤 インスリン製剤 チアゾリジン系薬剤 速効型インスリン分泌促進薬 DPP-4阻害剤 GLP-1受容体作動薬 SGLT2阻害剤 ［11.1.1参照］	低血糖症状を発現するおそれがあるので、低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。	左記糖尿病用薬の血糖降下作用に本剤の糖質吸収遅延作用が加わる。
糖尿病用薬及びその血糖降下作用を増強する薬剤を併用している場合 糖尿病用薬の血糖降下作用を増強する薬剤 β-遮断剤 サリチル酸剤 モノアミン酸化酵素阻害剤 フィブラート系の高脂血症治療剤 ワルファリン　等	左記の併用に加え更に本剤を併用する場合には、糖尿病用薬の使用上の注意に記載の相互作用に留意するとともに、本剤の糖質吸収遅延作用が加わることによる影響に十分注意すること。	左記薬剤により他の糖尿病用薬の血糖降下作用が増強されるところに、本剤の糖質吸収遅延作用が加わる。
糖尿病用薬及びその血糖降下作用を減弱する薬剤を併用している場合 糖尿病用薬の血糖降下作用を減弱する薬剤 アドレナリン 副腎皮質ホルモン 甲状腺ホルモン　等	左記の併用に加え更に本剤を併用する場合には、糖尿病用薬の使用上の注意に記載の相互作用に留意するとともに、本剤の糖質吸収遅延作用が加わることによる影響に十分注意すること。	左記薬剤により他の糖尿病用薬の血糖降下作用が減弱されるところに、本剤の糖質吸収遅延作用が加わる。
プロプラノロール ラニチジン	これらの薬剤の生物学的利用率が低下することがある。	発現機序は不明である。
ジゴキシン	ジゴキシンの血漿中濃度が低下することがある。ジゴキシンの血漿中濃度が低下した場合には、ジゴキシンの投与量を調節するなど適切な処置を行う。	発現機序は不明である。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　低血糖

他の糖尿病用薬との併用で低血糖（0.1～5％未満）があらわれることがある。また、他の糖尿病用薬を併用しない場合でも低血糖（頻度不明）が報告されている。本剤は二糖類の消化・吸収を遅延するので、低血糖症状が認められた場合にはショ糖ではなくブドウ糖を投与すること。［8.2、8.3、10.2参照］

11.1.2　腸閉塞

腹部膨満、鼓腸、放屁増加等があらわれ、腸内ガス等の増加により、腸閉塞（頻度不明）があらわれることがある。持続する腹痛、嘔吐等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。［8.4、9.1.1参照］

11.1.3　肝機能障害、黄疸

AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）があらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	0.1～5％未満	頻度不明
消化器	腹部膨満、鼓腸、下痢	便秘、腸雑音異常、腹痛、嘔気、嘔吐、食欲不振、口渇、消化不良、胃不快感、おくび、胃炎、排便障害、痔核	口内炎、味覚異常、腸管嚢胞様気腫症
過敏症		発疹、紅斑、蕁麻疹、そう痒
肝臓		ALT上昇、AST上昇、γ-GTP上昇、LDH上昇、Al-P上昇
精神神経系		めまい、頭痛	しびれ、眠気
血液		白血球数減少
代謝		血中アミラーゼ増加、血中カリウム増加、血中尿酸増加
その他		頻尿、咳嗽	倦怠感、浮腫