レキサルティ錠1mg、他

• レキサルティOD錠0.5mg
  レキサルティOD錠1mg
  レキサルティOD錠2mg

効能・効果

• 統合失調症

用法・用量

• 通常、成人にはブレクスピプラゾールとして1日1回1mgから投与を開始した後、4日以上の間隔をあけて増量し、1日1回2mgを経口投与する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　昏睡状態の患者［昏睡状態を悪化させるおそれがある。］

• 2.2　バルビツール酸誘導体・麻酔剤等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者［中枢神経抑制作用が増強されるおそれがある。］

• 2.3　アドレナリンを投与中の患者（アドレナリンをアナフィラキシーの救急治療に使用する場合を除く）［10.1参照］

• 2.4　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　心・血管疾患、脳血管障害、低血圧又はこれらの既往歴のある患者

血圧降下があらわれることがある。

9.1.2　てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

痙攣閾値を低下させることがある。

9.1.3　糖尿病又はその既往歴のある患者、あるいは糖尿病の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

血糖値が上昇することがある。［8.3、8.4、11.1.5参照］

9.1.4　自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者

症状を悪化させるおそれがある。

9.1.5　不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者

肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている。［11.1.8参照］

9.2　腎機能障害患者

9.2.1　重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）のある患者

減量又は投与間隔の延長等を考慮し、投与に際しては患者の状態を慎重に観察すること。本剤のクリアランスが低下し、血中濃度が上昇するおそれがある。［16.6.1参照］

9.3　肝機能障害患者

9.3.1　中等度から重度の肝機能障害（Child-Pugh分類B又はC）のある患者

減量又は投与間隔の延長等を考慮し、投与に際しては患者の状態を慎重に観察すること。本剤のクリアランスが低下し、血中濃度が上昇するおそれがある。［16.6.2参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与された場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。［16.6.3参照］

8.重要な基本的注意

8.1　眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

8.2　興奮、敵意、誇大性等の精神症状を悪化させる可能性があるので、観察を十分に行い、悪化がみられた場合には他の治療法に切り替えるなど適切な処置を行うこと。

8.3　本剤の投与により高血糖や糖尿病の悪化があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、本剤投与中は、口渇、多飲、多尿、頻尿等の症状に注意するとともに、特に糖尿病又はその既往歴あるいはその危険因子を有する患者では、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと。［8.4、9.1.3、11.1.5参照］

8.4　本剤の投与に際し、あらかじめ8.3の副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、高血糖症状（口渇、多飲、多尿、頻尿等）に注意し、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中断し、医師の診察を受けるよう、指導すること。［8.3、9.1.3、11.1.5参照］

8.5　原疾患による可能性もあるが、本剤投与後に病的賭博（個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態）、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害があらわれたとの報告がある。衝動制御障害の症状について、あらかじめ患者及び家族等に十分に説明を行い、症状があらわれた場合には、医師に相談するよう指導すること。また、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察し、症状があらわれた場合には必要に応じて減量又は投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

8.6　本剤の投与により体重増加及び脂質異常症などの代謝の変化が発現することがあるので、本剤投与中は体重の推移を注意深く観察し、体重の変動が認められた場合には原因精査（合併症の影響の有無等）を実施し、必要に応じて適切な処置を行うこと。

8.7　嚥下障害が発現するおそれがあるので、特に誤嚥性肺炎のリスクのある患者に本剤を投与する場合には、慎重に経過を観察すること。

8.8　投与初期、再投与時、増量時にα交感神経遮断作用に基づく起立性低血圧があらわれることがあるので、患者の状態を慎重に観察し、低血圧症状があらわれた場合は減量する等、適切な処置を行うこと。

14.適用上の注意

14.1　薬剤交付時の注意

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤の1日量4mgを超える用量での安全性は確立していない（使用経験が少ない）。

7.2　本剤と強いCYP2D6阻害剤（キニジン、パロキセチン等）及び／又は強いCYP3A4阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）を併用する場合及びCYP2D6の活性が欠損していることが判明している患者（Poor Metabolizer）では、以下の表を参考に用法及び用量の調節を行うこと。［10.2、16.4、16.7.1、16.7.2参照］

強いCYP2D6阻害剤又は強いCYP3A4阻害剤のいずれかを併用 1回1mgを1日1回 CYP2D6の活性が欠損していることが判明している患者 強いCYP2D6阻害剤及び強いCYP3A4阻害剤のいずれも併用 1回1mgを2日に1回 CYP2D6の活性が欠損していることが判明している患者が強いCYP3A4阻害剤を併用

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

健康成人に本剤1mg、2mg及び4mg^注）を空腹時単回経口投与した時、消失半減期は53～67時間であった（図16-1、表16-1）。

図16-1　健康成人におけるブレクスピプラゾール単回投与時の血漿中濃度推移

表16-1　本剤単回投与時の薬物動態パラメータ
投与量 例数 tmax（h） Cmax（ng/mL） AUC∞（ng・h/mL） t1/2（h） 1mg 8 6.00（2.0～6.0） 9.09±1.15 514.1±149.4 56.53±16.86 2mg 8 6.00（4.0～8.0） 17.97±2.50 850.9±164.8 52.88±16.19 4mg 5 6.00（3.0～8.0） 37.29±9.77 2860±725.2 66.58±17.81
（平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（最小値～最大値））

16.1.2　反復投与

統合失調症患者に本剤1mg及び4mg^注）を食後1日1回14日間反復投与した時、未変化体の血漿中濃度は投与10日で定常状態に到達し、反復投与後の消失半減期はそれぞれ92時間及び71時間であった（表16-2）。

表16-2　本剤反復投与時の薬物動態パラメータ
例数 tmax（h） Cmax（ng/mL） AUC24h（ng・h/mL） t1/2（h） 1mg 反復投与1日目 7 4.10（1.3～8.0） 10.24±4.95 159.5±67.11 － 反復投与14日目 6 5.00（2.0～7.9） 29.30±15.08 537.0±263.5 91.85±47.63 4mg 反復投与1日目 8 6.00（4.0～8.3） 37.03±13.50 601.4±197.2 － 反復投与14日目 7 4.00（1.8～4.3） 164.63±101.96 3238±2184 70.63±26.90
（平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（最小値～最大値）、－：算出せず）

16.2　吸収

16.2.1　食事の影響

健康成人に本剤4mg^注）を空腹時又は食後に単回経口投与した時、ブレクスピプラゾールのCmax及びAUCに及ぼす食事の影響は認められなかった（外国人データ）。

16.2.2　絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人における経口投与時の絶対的バイオアベイラビリティは102％であった（外国人データ）。

16.3　分布

主としてアルブミン及びα₁酸性糖蛋白質に結合し、ヒト血清蛋白結合率は、99.8％以上であった（in vitro、平衡透析法）。

16.4　代謝

主にCYP3A4とCYP2D6が関与し、主要代謝物であるスルホキシド体（DM-3411）が産生された（in vitro）。投与14日目では未変化体に対するDM-3411のAUCの割合は23～41％であった（外国人データ）。［10.参照］
統合失調症患者に本剤1mg及び4mg^注）を食後1日1回14日間反復投与した時のCYP2D6遺伝子型別（EM：Extensive Metabolizer、IM：Intermediate Metabolizer）の薬物動態パラメータを表16-3に示す。

表16-3　CYP2D6遺伝子型別の薬物動態パラメータ
投与量 CYP2D6遺伝子型 例数 tmax（h） Cmax（ng/mL） AUC24h（ng・h/mL） t1/2（h） 1mg EM 5 4.10（2.0～7.9） 31.96±15.21 584.9±261.0 74.44±23.69 IM 1 7.70 16.01 294.2 179.2 4mg EM 4 3.00（1.8～4.3） 87.10±23.53 1563±530.1 61.26±31.29 IM 3 4.00（3.9～4.1） 268.0±48.02 5470±900.5 83.33±17.42
（平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（最小値～最大値））

健康成人に本剤2mgを空腹時単回投与した時のCYP2D6遺伝子型別（EM：Extensive Metabolizer、PM：Poor Metabolizer）の薬物動態パラメータを表16-4に示す（外国人データ）。［7.2参照］

表16-4　CYP2D6遺伝子型別の薬物動態パラメータ
投与量 CYP2D6遺伝子型 例数 tmax（h） Cmax（ng/mL） AUC∞（ng・h/mL） t1/2（h） 2mg EM 34 5.51（1.0～8.0） 24.4±7.95 1629±858 62.0±20.2 PM 6 5.52（1.0～8.0） 29.2±6.63 3439±1477 79.9±11.7
（平均値±標準偏差、tmaxのみ中央値（最小値～最大値））

16.5　排泄

健康成人に¹⁴C標識ブレクスピプラゾール2mgを経口投与した時、投与放射能の46.0％及び24.6％がそれぞれ糞便中及び尿中に排泄された。未変化体は糞便中及び尿中にそれぞれ14％及び0.14％排泄された（外国人データ）。

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

重度の腎機能障害被験者10例（クレアチニンクリアランス＜30mL/min）に本剤3mg^注）を空腹時単回経口投与した時のAUCは、腎機能正常被験者（クレアチニンクリアランス80mL/min超）と比べて1.7倍であった。また、重度の腎機能障害被験者においても未変化体の血漿蛋白結合率は99％以上、未変化体の腎排泄は1％未満であった（外国人データ）。［9.2.1参照］

16.6.2　肝機能障害患者

肝機能障害被験者22例（Child-Pugh分類A～C）に本剤2mgを空腹時単回経口投与した時、軽度あるいは中等度の肝障害被験者は、肝機能正常被験者と比べてCmaxで差はなく、AUCでそれぞれ1.3倍及び1.7倍であった。重度の肝障害被験者は、Cmaxで0.5倍、AUCで差はなかった。また、肝機能障害被験者（Child-Pugh分類A～C）においても未変化体の血漿蛋白結合率は99％以上であった（外国人データ）。［9.3.1参照］

16.6.3　高齢者

健康高齢者（65歳以上）にブレクスピプラゾール2mgを単回経口投与した時の薬物動態には年齢による影響は認められなかった（外国人データ）。［9.8参照］

16.6.4　性別

健康成人にブレクスピプラゾール2mgを単回経口投与した時の薬物動態には性別による影響は認められなかった（外国人データ）。

16.7　薬物相互作用

16.7.1　ケトコナゾール

健康成人において、CYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾール400mgとブレクスピプラゾール2mgの併用により、ブレクスピプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ19％及び97％増加した（外国人データ）。［7.2、10.2参照］

16.7.2　キニジン

健康成人において、CYP2D6の阻害作用を有するキニジン324mgとブレクスピプラゾール2mgの併用により、ブレクスピプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ11％及び94％増加した（外国人データ）。［7.2、10.2参照］

16.7.3　リファンピシン

健康成人において、CYP3A4の誘導作用を有するリファンピシン600mgとブレクスピプラゾール4mg^注）の併用投与により、ブレクスピプラゾールのCmax及びAUCはそれぞれ31％及び73％低下した（外国人データ）。［10.2参照］

16.7.4　活性炭

健康成人において、ブレクスピプラゾール2mg投与1時間後の活性炭（経口活性炭／ソルビトール50g/240mL）投与で、ブレクスピプラゾールのCmaxは約5～23％、AUCは約31～46％低下した（外国人データ）。［13.2参照］

注）本剤の承認された用量は、1日1回1mgから開始後、1日1回2mgである。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
アドレナリン （アナフィラキシーの救急治療に使用する場合を除く） ボスミン ［2.3参照］	アドレナリンの作用を逆転させ、血圧降下を起こすおそれがある。	アドレナリンはアドレナリン作動性α、β受容体の刺激剤であり、本剤のα受容体遮断作用によりβ受容体刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される可能性がある。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
中枢神経抑制剤 バルビツール酸誘導体、麻酔剤等	相互に中枢神経抑制作用があるので、減量するなど注意すること。	ともに中枢神経抑制作用を有する。
降圧剤	相互に降圧作用を増強することがあるので、減量するなど慎重に投与すること。	ともに降圧作用を有する。
ドパミン作動薬 レボドパ製剤	ドパミン作動作用を減弱するおそれがあるので、投与量を調節するなど慎重に投与すること。	本剤はドパミン受容体遮断作用を有する。
アルコール（飲酒）	相互に中枢神経抑制作用を増強させることがある。	ともに中枢神経抑制作用を有する。
強いCYP2D6阻害作用を有する薬剤 キニジン、パロキセチン等 ［7.2、16.7.2参照］	本剤の作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量するなど考慮すること。	本剤の主要代謝酵素であるCYP2D6を強く阻害するため本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
強いCYP3A4阻害作用を有する薬剤 イトラコナゾール、クラリスロマイシン等 ［7.2、16.7.1参照］	本剤の作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量するなど考慮すること。	本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4を強く阻害するため本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
肝代謝酵素（特にCYP3A4）誘導作用を有する薬剤 カルバマゼピン、リファンピシン等 ［16.7.3参照］	本剤の作用が減弱するおそれがある。	本剤の主要代謝酵素であるCYP3A4の誘導により本剤の血中濃度が低下するおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　悪性症候群（頻度不明）

発熱、無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗、白血球数増加、血清CK上昇等の異常が認められた場合には、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理と共に適切な処置を行うこと。また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられ、急性腎障害に至ることがあるので注意すること。

11.1.2　遅発性ジスキネジア（頻度不明）

長期投与により、口周部等の不随意運動があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合は減量又は中止を考慮すること。なお、投与中止後も症状が持続することがある。

11.1.3　麻痺性イレウス（頻度不明）

腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）をきたし、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止すること。

11.1.4　横紋筋融解症（頻度不明）

CK上昇、血中及び尿中ミオグロビンの上昇等に注意すること。

11.1.5　高血糖（0.1％）、糖尿病性ケトアシドーシス（頻度不明）、糖尿病性昏睡（頻度不明）

高血糖や糖尿病の悪化があらわれた場合、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡に至ることがあるので、血糖値の測定や、口渇、多飲、多尿、頻尿等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与を行うなど、適切な処置を行うこと。［8.3、8.4、9.1.3参照］

11.1.6　痙攣（0.1％）

11.1.7　無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（0.1％）

11.1.8　肺塞栓症（0.1％）、深部静脈血栓症（0.1％）

肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。［9.1.5参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1～5％未満	1％未満	頻度不明
精神神経系		不眠、頭痛、傾眠、激越、浮動性めまい、鎮静	落ち着きのなさ、不安、悪夢、回転性めまい、体位性めまい、自殺念慮、精神病性障害、歯ぎしり、神経過敏、異常な夢、チック、無為、平衡障害、敵意、錯感覚、幻聴、耳鳴、睡眠障害、勃起不全、パニック障害、抜毛癖、頭部動揺、衝動行為、頭部不快感
錐体外路症状	アカシジア	振戦、錐体外路障害	ジスキネジア、パーキンソン症候群、流涎、筋骨格硬直、筋固縮、ジストニア、筋痙縮、運動緩慢、精神運動亢進
循環器			高血圧、心電図QT延長、起立性低血圧、徐脈、頻脈、不整脈、動悸、心室性期外収縮、第一度房室ブロック、右脚ブロック、心電図QRS群延長、低血圧
消化器		悪心、便秘	口内乾燥、食欲不振、下痢、嘔吐、消化不良、腹痛、食欲亢進、腹部不快感、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、胃炎、排便回数増加、歯肉腫脹、口唇乾燥、裂肛	嚥下障害
血液			白血球増多、貧血、APTT延長、血小板減少、ヘモグロビン低下、好中球減少、好中球増多
内分泌		高プロラクチン血症	月経異常、高インスリン血症、血中甲状腺刺激ホルモン増加、血中甲状腺刺激ホルモン減少、血中コルチコトロピン増加、甲状腺機能低下症、高コルチコイド症、遊離サイロキシン減少、血中プロラクチン減少、血中コルチコトロピン減少、遊離サイロキシン増加
泌尿器			尿中血陽性、尿閉、頻尿
肝臓			肝障害、AST上昇、ALT上昇、血中ビリルビン増加、γ-GTP上昇、脂肪肝、肝酵素上昇、LDH上昇
過敏症			発疹、そう痒症、紅斑
皮膚			皮膚炎、ざ瘡、逆むけ、皮膚乾燥
代謝異常		CK上昇	糖尿病、脂質異常症、高尿酸血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、高カリウム血症
呼吸器			気管支炎、咳嗽、鼻出血、息詰まり感、口腔咽頭痛、副鼻腔うっ血
眼			霧視、眼乾燥、眼瞼痙攣、瞬目過多、流涙増加、眼球回転発作、結膜炎、眼瞼下垂、羞明
その他		体重増加	疲労、倦怠感、体重減少、口渇、ほてり、筋肉痛、無力症、歩行障害、疼痛、重感、背部痛、顎痛、筋攣縮、筋緊張、灼熱感、頚部痛、性器出血、非心臓性胸痛、四肢痛、関節硬直、カンジダ症、真菌感染	体温調節障害