エタネルセプトBS皮下注25mgシリンジ0.5mL「MA」、他

• エタネルセプトBS皮下注10mgシリンジ1.0mL「日医工」
  エタネルセプトBS皮下注25mgシリンジ0.5mL「日医工」
  エタネルセプトBS皮下注50mgシリンジ1.0mL「日医工」
  エタネルセプトBS皮下注50mgペン1.0mL「日医工」
• エタネルセプトBS皮下注25mgペン0.5mL「MA」
  エタネルセプトBS皮下注50mgペン1.0mL「MA」
• エタネルセプトBS皮下注用10mg「MA」
  エタネルセプトBS皮下注用25mg「MA」

効能・効果

• 既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）

用法・用量

• 本剤を、通常、成人にはエタネルセプト（遺伝子組換え）［エタネルセプト後続1］として10～25mgを1日1回、週に2回、又は25～50mgを1日1回、週に1回、皮下注射する。

次の患者には投与しないこと

• 2.1　敗血症の患者又はそのリスクを有する患者［敗血症患者を対象とした臨床試験において、本剤投与群では用量の増加に伴い死亡率が上昇した。］［1.1、1.2.1、8.1、8.7、9.1.1、9.1.3、11.1.1、15.1.6参照］

• 2.2　重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある。］［1.1、1.2.1、8.1、8.7、9.1.1、9.1.3、11.1.1参照］

• 2.3　活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある。］［1.1、1.2.2、8.1、8.2、8.7、9.1.1-9.1.3、11.1.2参照］

• 2.4　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

• 2.5　脱髄疾患（多発性硬化症等）及びその既往歴のある患者［症状の再燃及び悪化のおそれがある。］［1.1、1.3、9.1.5、11.1.5参照］

• 2.6　うっ血性心不全の患者［11.1.12、15.1.7参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　感染症（敗血症又はそのリスクを有する患者、重篤な感染症及び活動性結核を除く）の患者又は感染症が疑われる患者［1.1、1.2.1、2.1-2.3、8.1、8.2、8.7、11.1.1、11.1.2、15.1.6参照］

9.1.2　結核の既感染者（特に結核の既往歴のある患者及び胸部レントゲン上結核治癒所見のある患者）又は結核感染が疑われる患者［1.1、1.2.2、2.3、8.1、8.2、8.7、11.1.2参照］

(1)結核の既感染者では、問診及び胸部レントゲン検査等を定期的に行う（投与開始後2ヵ月間は可能な限り1ヵ月に1回、以降は適宜必要に応じて）など、結核症状の発現に十分注意すること。結核を活動化させるおそれがある。

(2)結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として本剤の開始前に適切な抗結核薬を投与すること。

・胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

・結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

・インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者

・結核患者との濃厚接触歴を有する患者

9.1.3　易感染性の状態にある患者

感染症を誘発するおそれがある。［1.1、1.2、2.1-2.3、8.1、8.2、8.7、11.1.1、11.1.2参照］

9.1.4　B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤を含む抗TNF製剤を投与されたB型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。なお、これらの報告の多くは、他の免疫抑制作用をもつ薬剤を併用投与した患者に起きている。［1.1、8.1、8.3、8.7参照］

9.1.5　脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者及び家族歴のある患者［1.1、1.3、2.5、11.1.5参照］

(1)脱髄疾患が疑われる徴候を有する患者については、神経学的評価や画像診断等の検査を行い、慎重に危険性と有益性を評価した上で本剤適用の妥当性を検討し、投与後は十分に観察を行うこと。脱髄疾患発現のおそれがある。

(2)脱髄疾患の家族歴のある患者は、適宜画像診断等の検査を実施し、十分注意すること。脱髄疾患発現のおそれがある。

9.1.6　重篤な血液疾患（汎血球減少、再生不良性貧血等）の患者又はその既往を有する患者

症状が悪化するおそれがある。［8.7、11.1.4参照］

9.1.7　間質性肺炎の既往歴のある患者

定期的に問診を行うなど、注意すること。間質性肺炎が増悪又は再発することがある。［11.1.6参照］

9.5　妊婦

9.5.1　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。

9.5.2　妊娠中に本剤を投与した患者からの出生児においては、生ワクチン接種時などには感染に注意すること。本剤は胎盤通過性があり、出生児の血清から本剤が検出されたとの報告があり、感染症発現のリスクが否定できない。［8.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能（免疫機能等）が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤は、細胞性免疫反応を調整するTNFの生理活性を抑制するので、感染症に対する宿主側防御に影響を及ぼすことがある。そのため、本剤の投与に際しては、十分な観察を行い感染症の発現や増悪に注意すること。他の生物製剤との切替えの際も注意すること。また、患者に対し、発熱、倦怠感等があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。［1.1、1.2、2.1-2.3、9.1.1-9.1.4、11.1.1、11.1.2参照］

8.2　本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。また、本剤投与中も、胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに主治医に連絡するよう説明すること。［1.1、1.2.2、2.3、9.1.1-9.1.3、11.1.2参照］

8.3　本剤を含む抗TNF製剤投与によりB型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。［1.1、9.1.4参照］

8.4　本剤投与中は、生ワクチン接種により感染するおそれがあるので、生ワクチン接種は行わないこと。［9.5.2、15.1.3参照］

8.5　本剤を含む抗TNF療法において、新たな自己抗体の発現が報告されている。［11.1.7、15.1.2参照］

8.6　本剤投与時には、注射部位に紅斑、発赤、疼痛、腫脹、そう痒等の注射部位反応あるいは注射部位出血等が多数認められているので、本剤を慎重に投与するとともに、発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと。［14.2.3参照］

8.7　患者に対し、本剤投与中に血液障害や感染症を疑う症状（発熱の持続、咽頭痛、挫傷、蒼白等）があらわれた場合には、速やかに主治医に相談するよう指導すること。このような患者には、速やかに血液検査等を実施すること。［1.1、1.2、2.1-2.3、9.1.1-9.1.4、9.1.6、11.1.1、11.1.2、11.1.4、15.1.6参照］

8.8　臨床試験及びその後5年間の長期試験で、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍の発現が報告されている。一般に、慢性炎症性疾患のある患者に免疫抑制剤を長期間投与した場合、感染症や悪性リンパ腫の発現の危険性が高まることが報告されている。また、本剤を含む抗TNF製剤を使用した小児や若年成人においても、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍が報告されている。本剤に起因するか明らかでないが、悪性腫瘍等の発現には注意すること。［1.1、1.2、15.1.8-15.1.10参照］

8.9　本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、適用後、感染症等本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。自己投与を適用する場合は、使用済みの注射針あるいは注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導を徹底すること。全ての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの針及び注射器を廃棄する容器を提供すること。

8.10　本剤投与により乾癬が発現又は悪化することが報告されている。重症な場合には本剤投与の中止を考慮すること。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　投与約15～30分前に室温に戻しておくこと。室温に戻るまでは、本剤の注射針のキャップを外さないこと。

14.1.2　投与前に、内容物を目視により確認すること。本剤は、白色の蛋白微粒子を認めることがあるが、本剤の投与にあたっては問題ない。なお、着色異物又は変色が認められる場合は、使用しないこと。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　本剤は、1回の投与量が25mg又は50mgの患者にのみ投与すること。

14.2.2　本剤は、1回で全量を使用する製剤であり、再使用しないこと。

14.2.3　注射部位反応（紅斑、発赤、疼痛、腫脹、そう痒等）が報告されているので、投与毎に注射部位を変えること。注射部位を大腿部、腹部、上腕部等に求め、順序良く移動し、短期間に同一部位への反復注射は行わないこと。新注射部位は、前回の注射部位から少なくとも3cm離すこと。［8.6参照］

14.2.4　皮膚が敏感なところ、挫傷のあるところ、発赤又は硬結しているところへの注射は避けること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤を週に2回投与する場合は、投与間隔を3～4日間隔とすること。

7.2　本剤とアバタセプト（遺伝子組換え）の併用は行わないこと。海外で実施したプラセボを対照とした臨床試験において、本剤を含む抗TNF製剤とアバタセプト（遺伝子組換え）の併用療法を受けた患者では併用による効果の増強は示されておらず、感染症及び重篤な感染症の発現率が本剤を含む抗TNF製剤のみによる治療を受けた患者での発現率と比べて高かった。また、本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　過去の治療において、非ステロイド性抗炎症剤及び他の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

＜本剤＞

16.1.1　単回投与（生物学的同等性試験）

エタネルセプトBS皮下注25mgシリンジ0.5mL「MA」とEnbrel皮下注25mgシリンジ0.5mL（韓国で承認されたエタネルセプト（遺伝子組換え）製剤）をクロスオーバー法により健康成人男子43名に絶食単回皮下投与して血清中薬物濃度を測定した。薬物動態パラメータ（Cmax、AUClast及びAUCinf）の常用対数変換した値について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、80～125％の範囲内であり、両剤の同等性が確認された。両剤の血清中薬物濃度推移及び薬物動態パラメータを図1及び表1に示す。

図1　エタネルセプトBS皮下注25mgシリンジ0.5mL「MA」及びEnbrel皮下注25mgシリンジ0.5mL単回投与後の血清中薬物濃度推移

表1　薬物動態パラメータ
Cmax（μg/mL） AUClast（μg・hr/mL） AUCinf（μg・hr/mL） エタネルセプトBS皮下注25mgシリンジ0.5mL「MA」 1.77±1.04 345.86±172.82 365.45±171.89 Enbrel皮下注25mgシリンジ0.5mL 1.71±1.00 348.14±154.46 370.41±151.95
（Mean±S.D.，n＝43）

＜エンブレル＞

16.1.2　単回投与（エンブレル皮下注用25mg）

(1)日本人における成績

8名の日本人健康成人男子に、エタネルセプト10mg、25mg及び50mgを単回皮下投与したときの血清中薬物濃度推移及び薬物動態パラメータを図2及び表2に示す。

図2　エタネルセプト単回投与後の血清中薬物濃度推移

表2　薬物動態パラメータ（n＝8）
AUC0-480（μg・hr/mL） AUC0-∞（μg・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） CL/F（mL/hr） t1/2（hr） 10mg S.C. 76.5±33.4 78.6±33.7 474±230 43.5±19.2 153.1±73.5 87.6±18.1 25mg S.C. 222.3±91.9 227.3±91.9 1415±761 52.5±16.9 134.5±78.1 86.3±22.5 50mg S.C. 412.0±95.7 419.6±98.7 2668±684 49.5±16.3 125.0±28.6 77.9±10.3
平均値±標準偏差

8名の健康成人男子に、50mgを単回皮下投与したときの結果から、エタネルセプトの薬物動態は良好な線形性を示した。

(2)外国人における成績

米国の健康成人に、エタネルセプト10mg、25mg又は50mgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは表3の通りで、日本人健康成人の値とほぼ同様であった。

表3　薬物動態パラメータ
n AUC0-480（μg・hr/mL） AUC0-∞（μg・hr/mL） Cmax（ng/mL） Tmax（hr） CL/F（mL/hr） t1/2（hr） 10mg S.C. 6 79.0±24.4 81.7±24.6 425±205 66±22 132±41 92±8 25mg S.C. 26 241.7±76.0 245.2±76.6 1650±660 49±17 113.8±42 72.1±13.6 50mg S.C. 28 460±179 502±196 3440±1920 48±21 118±52 78.0±17.4
平均値±標準偏差

米国の健康成人33名を対象に実施した生物学的同等性試験の結果、エンブレル皮下注25mgシリンジ0.5mLは、調製したエンブレル皮下注用25mg（凍結乾燥製剤）と生物学的に同等であることが確認された（外国人データ）。

16.1.3　反復投与（エンブレル皮下注用25mg）

(1)週2回投与

日本人関節リウマチ患者99名に10mg又は25mgのエタネルセプトを1週間に2回12週間皮下投与したときの平均血清中エタネルセプト濃度（トラフ値）は、投与開始1ヵ月後には定常状態に達し、以後ほぼ一定の濃度を維持していた。また、52週間投与したときの血清中濃度も12週間投与時と同様であり、長期投与による薬物動態への影響はみられなかった。

(2)週1回投与

日本人関節リウマチ患者に50mgのエタネルセプトを1週間に1回皮下投与したときのエタネルセプトの曝露量は、25mgのエタネルセプトを1週間に2回皮下投与したときと同様であり、また、25mgのエタネルセプトを1週間に1回皮下投与したときのエタネルセプトの曝露量は、10mgのエタネルセプトを1週間に2回皮下投与したときとほぼ同様であった。

16.4　代謝

＜エンブレル＞

エタネルセプトがTNFに結合すると、複合体はアミノ酸の再循環又は胆汁及び尿への排泄のいずれかによってペプチド経路及びアミノ酸経路を通じて代謝されると推察される。

16.5　排泄

＜エンブレル＞

エタネルセプトを単回皮下投与した場合、エタネルセプトの尿中への排泄はほとんど認められなかった。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
サラゾスルファピリジン	サラゾスルファピリジン投与中の患者に本剤を追加投与したところ、各々の単独投与群と比較して、平均白血球数が統計学的に有意に減少したとの報告がある。	機序不明。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　重篤な感染症

敗血症（0.2％）、肺炎（ニューモシスチス肺炎を含む、1.5％）、真菌感染症（0.2％）等の日和見感染症（2.5％）があらわれることがある。なお、感染症により死亡に至った症例が報告されている。［1.1、1.2.1、2.1、2.2、8.1、8.7、9.1.1、9.1.3、15.1.6参照］

11.1.2　結核（0.1％未満）

本剤投与による結核の発症は、投与初期からあらわれる可能性がある。また、肺外結核（胸膜、リンパ節等）も報告されていることから、その可能性も十分考慮した観察を行うこと。［1.1、1.2.2、2.3、8.1、8.2、8.7、9.1.1-9.1.3参照］

11.1.3　重篤なアレルギー反応（0.5％）

血管浮腫、アナフィラキシー、気管支痙攣及びじん麻疹等の重篤なアレルギー反応があらわれることがある。このような反応が認められた場合には速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11.1.4　重篤な血液障害（0.8％）

再生不良性貧血及び汎血球減少（致命的な転帰に至った例を含む）、白血球減少、好中球減少、血小板減少、貧血、血球貪食症候群があらわれることがある。［8.7、9.1.6参照］

11.1.5　脱髄疾患（頻度不明）

多発性硬化症、視神経炎、横断性脊髄炎、ギラン・バレー症候群等があらわれることがある。［1.1、1.3、2.5、9.1.5参照］

11.1.6　間質性肺炎（0.7％）

発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状に十分に注意し、異常が認められた場合には、速やかに胸部レントゲン検査、胸部CT検査及び血液ガス検査等を実施し、本剤の投与を中止するとともにニューモシスチス肺炎との鑑別診断（β-Dグルカンの測定等）を考慮に入れ適切な処置を行うこと。［9.1.7参照］

11.1.7　抗dsDNA抗体の陽性化を伴うループス様症候群（0.1％未満）

抗dsDNA抗体が陽性化し、関節痛、筋肉痛、皮疹等の症状があらわれることがある。このような場合には、投与を中止すること。［8.5、15.1.2参照］

11.1.8　肝機能障害（3.1％）

AST、ALT等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

11.1.9　中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1％未満）、多形紅斑（0.1％未満）

11.1.10　抗好中球細胞質抗体（ANCA）陽性血管炎（頻度不明）

11.1.11　急性腎障害（0.1％）、ネフローゼ症候群（0.1％未満）

11.1.12　心不全（0.1％未満）［2.6、15.1.7参照］

関節リウマチ及び若年性特発性関節炎の使用成績調査結果を含む。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上	0.1～1％未満	0.1％未満	頻度不明
呼吸器	感冒、上気道感染、気管支炎	咳嗽、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、鼻漏、扁桃炎	胸水、喘息、喀痰、嗄声、鼻閉、血痰、気管狭窄、気管支拡張症、気管支肺異形成症、肺嚢胞
皮膚	発疹（湿疹、皮膚炎、紅斑等）、そう痒症	じん麻疹、白癬、脱毛、爪囲炎	膿痂疹、皮膚乾燥、爪感染、爪の異常、胼胝、光線過敏症、膿疱性乾癬、乾癬（悪化を含む）、凍瘡、化膿性汗腺炎、色素性母斑	乾癬様皮疹
消化器		胃腸炎、下痢・軟便、口内炎、腹痛、咽喉頭疼痛、悪心、嘔吐、便秘、歯周炎、食欲不振、歯肉炎、齲歯、胃部不快感、消化性潰瘍	咽頭不快感、口唇炎（口角炎等）、腹部膨満、歯痛、歯髄炎、口腔感染、歯の知覚過敏、歯肉腫脹、舌苔、膵炎
投与部位	注射部位反応a）（紅斑、出血斑、そう痒感、皮膚炎、疼痛、挫傷等）
泌尿器		尿路感染（膀胱炎等）、腎盂腎炎、BUN増加、尿沈渣、血尿	蛋白尿、クレアチニン上昇、頻尿、尿糖、残尿感、腎結石	糸球体腎炎
精神神経系		頭痛、浮動性めまい、感覚減退（しびれ感等）、不眠	錯感覚（ピリピリ感等）、眠気、味覚異常、手根管症候群、不安、嗅覚異常、四肢異常感覚
肝臓		ALT上昇、AST上昇、ALP上昇、LDH上昇
循環器		高血圧、血圧上昇、動悸、潮紅	期外収縮、頻脈、血管炎（白血球破砕性血管炎、IgA血管炎等）
血液		白血球増加、貧血（鉄欠乏性を含む）、ヘモグロビン減少	好酸球増加、ヘマトクリット減少、赤血球減少、血小板増加、リンパ球増加、血沈亢進、好中球増加、赤血球形態異常、白血球分画異常、網状赤血球増加
眼		結膜炎、麦粒腫	ブドウ膜炎、白内障、結膜充血、角膜潰瘍、眼精疲労、眼乾燥、眼のちらつき、眼痛、強膜炎、眼の異常感
筋・骨格系		化膿性関節炎、疼痛（四肢、腰、背部、臀部等）	関節痛、筋痛、ループス様症候群、滑膜炎、肩こり、靭帯障害、関節脱臼、脊椎症
抵抗機構		帯状疱疹、インフルエンザ、蜂巣炎、膿瘍	創傷感染、化膿性リンパ節炎、サルコイドーシス
生殖器			月経不順、乳腺炎
その他	発熱	倦怠感、浮腫（局所性を含む）、出血、胸痛、中耳炎、胸部X線異常	コレステロール上昇、胸部不快感、疲労、脱力感、アルブミン減少、口渇、自己抗体陽性、難聴、気分不良、CRP増加、体重減少、痙攣、外耳炎、四肢不快感、総蛋白増加、脱水、耳下腺腫脹、総蛋白減少

a）注射部位反応は、投与開始から1ヵ月の間に高頻度で発現し、その後減少している。注射部位反応は、以前に注射した部位にもあらわれるおそれがある。

関節リウマチ及び若年性特発性関節炎の使用成績調査結果を含む。