イミフィンジ点滴静注120mg、他

効能・効果

• ○切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法

• ○切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌

• ○進展型小細胞肺癌

• ○切除不能な肝細胞癌

• ○治癒切除不能な胆道癌

用法・用量

• ＜切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法＞

  • 通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1回1500mgを4週間間隔で60分間以上かけて点滴静注する。投与期間は12カ月間までとする。ただし、体重30kg以下の場合の1回投与量は20mg/kg（体重）とする。

• ＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞

  • トレメリムマブ（遺伝子組換え）及び白金系抗悪性腫瘍剤を含む他の抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1回1500mgを3週間間隔で4回、60分間以上かけて点滴静注する。その後、デュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1回1500mgを4週間間隔で60分間以上かけて点滴静注する。ただし、体重30kg以下の場合の1回投与量は20mg/kg（体重）とする。

• ＜進展型小細胞肺癌＞

  • 白金系抗悪性腫瘍剤及びエトポシドとの併用において、通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1回1500mgを3週間間隔で4回、60分間以上かけて点滴静注する。その後、デュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1回1500mgを4週間間隔で60分間以上かけて点滴静注する。ただし、体重30kg以下の場合の1回投与量は20mg/kg（体重）とする。

• ＜切除不能な肝細胞癌＞

  • 通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1回1500mgを4週間間隔で60分間以上かけて点滴静注する。ただし、体重30kg以下の場合の1回投与量は20mg/kg（体重）とする。

• ＜治癒切除不能な胆道癌＞

  • ゲムシタビン塩酸塩及びシスプラチンとの併用において、通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、3週間間隔で、1回1500mgを60分間以上かけて点滴静注する。3週間間隔での繰り返し投与後、デュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1回1500mgを4週間間隔で60分間以上かけて点滴静注する。ただし、体重30kg以下の場合の1回投与量は20mg/kg（体重）とする。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者

自己免疫疾患が増悪するおそれがある。

9.1.2　間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）のある患者又はその既往歴のある患者

間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）が発現又は増悪するおそれがある。［1.2、8.2、11.1.1参照］

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊法を用いるよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤の生殖発生毒性試験において、妊娠カニクイザルに妊娠成立時から分娩まで本剤を投与したときに、AUC比較で臨床用量（1,500mgを3週間間隔又は4週間間隔で投与）における曝露量の約3.4倍に相当する曝露量で、対照群と比較して妊娠後期における胎児の死亡及び新生児の死亡の増加が認められた。ヒトIgG1は胎盤を通過することが知られている。また、PD-1/PD-L1経路は母体胎児間免疫寛容による妊娠維持に重要であり、同種異系妊娠マウスにおいてPD-L1経路の阻害により流産率が増加することが報告されている。［9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト母乳中への移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている。また、妊娠カニクイザルを用いた実験において用量依存的な本剤の乳汁への移行が認められている。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤のT細胞活性化作用により、過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある。観察を十分に行い、異常が認められた場合には、過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し、適切な鑑別診断を行うこと。過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には、副腎皮質ホルモン剤の投与等を考慮すること。また、本剤投与終了後に重篤な副作用があらわれることがあるので、本剤投与終了後も観察を十分に行うこと。

8.2　間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）があらわれることがあるので、初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、観察を十分に行うこと。また、必要に応じて胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。［1.2、9.1.2、11.1.1参照］

8.3　甲状腺機能障害、副腎機能障害及び下垂体機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に内分泌機能検査（TSH、遊離T3、遊離T4、ACTH、血中コルチゾール等の測定）を行い、患者の状態を十分に観察すること。また、必要に応じて画像検査等の実施も考慮すること。［11.1.3-11.1.5参照］

8.4　1型糖尿病があらわれることがあるので、口渇、悪心、嘔吐等の発現や血糖値の上昇に十分注意すること。［11.1.6参照］

8.5　肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.7参照］

8.6　腎障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に腎機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.8参照］

8.7　筋炎、横紋筋融解症があらわれることがあるので、筋力低下、筋肉痛、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等の観察を十分に行うこと。［11.1.9参照］

8.8　心筋炎があらわれることがあるので、胸痛、CK上昇、心電図異常等の観察を十分に行うこと。［11.1.10参照］

8.9　重症筋無力症があらわれることがあるので、筋力低下、眼瞼下垂、呼吸困難、嚥下障害等の観察を十分に行うこと。［11.1.11参照］

8.10　Infusion reactionがあらわれることがあり、2回目以降の本剤投与時にもInfusion reactionがあらわれることがあるので、本剤投与時には毎回患者の状態を十分に観察すること。［11.1.14参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　本剤のバイアルは1回使い切りであり、保存剤を含まない。本剤は、無菌的に希釈調製を行うこと。

14.1.2　調製前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認すること。本剤は、無色～微黄色の澄明～乳白光を呈する液である。濁り、変色又は不溶性異物が認められる場合は使用しないこと。

14.1.3　バイアルは振盪せず、激しく攪拌しないこと。

14.1.4　必要量をバイアルから抜き取り、生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液の点滴バッグに注入し、最終濃度を1～15mg/mLとする。点滴バッグをゆっくり反転させて混和すること。希釈液を凍結又は振盪させないこと。

14.1.5　調製後は速やかに使用すること。希釈液をすぐに使用せず保存する場合、2～8℃では30日以内、室温保存では12時間以内に投与を開始すること。

14.1.6　本剤は1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

14.1.7　バイアル中の残液は廃棄すること。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　本剤は、無菌の蛋白結合性の低い0.2又は0.22μmインラインフィルター（ポリエーテルスルホン製等）を使用して点滴静注すること。

14.2.2　同一の点滴ラインを使用して他剤を併用同時投与しないこと。

7.用法及び用量に関連する注意

＜効能共通＞

7.1　本剤投与により副作用が発現した場合には、下表を参考に、本剤の休薬等を考慮すること。

副作用 程度※ 処置 間質性肺疾患 Grade2の場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 Grade3又は4の場合 本剤の投与を中止する。 肝機能障害 AST若しくはALTが基準値上限の3～10倍、又は総ビリルビンが基準値上限の1.5～3倍まで増加した場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 ・AST若しくはALTが基準値上限の10倍超、又は総ビリルビンが基準値上限の3倍超まで増加した場合 ・AST若しくはALTが基準値上限の3倍超、かつ総ビリルビンが基準値上限の2倍超まで増加し、本剤以外に原因がない場合 本剤の投与を中止する。 肝機能障害 （ベースラインのAST若しくはALTが基準値上限を超えている肝悪性腫瘍を有する患者） ・AST若しくはALTがベースラインの2.5～7倍、かつ基準値上限の20倍以下に増加した場合 ・AST若しくはALTがベースラインの2.5～5倍、かつ基準値上限の20倍以下に増加し、加えて総ビリルビンが基準値上限の1.5～2倍に増加し、本剤以外に原因がない場合 ベースラインの2.5倍未満に回復するまで本剤を休薬する。 ・AST若しくはALTがベースラインの7倍超、又は基準値上限の20倍超に増加した場合 ・総ビリルビンが基準値上限の3倍超まで増加した場合 ・AST若しくはALTがベースラインの2.5倍超、かつ総ビリルビンが基準値上限の2倍超まで増加し、本剤以外に原因がない場合 本剤の投与を中止する。 大腸炎・下痢 Grade2の場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 Grade3の場合 ・Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 ・トレメリムマブ（遺伝子組換え）との併用の場合は、本剤の投与を中止する。 Grade4の場合 本剤の投与を中止する。 消化管穿孔 全Grade 本剤の投与を中止する。 甲状腺機能亢進症、副腎機能不全、下垂体機能低下症 Grade2～4の場合 症状が安定するまで本剤を休薬する。 腎機能障害 血清クレアチニンが基準値上限又はベースラインの1.5～3倍まで増加した場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 血清クレアチニンが基準値上限又はベースラインの3倍超まで増加した場合 本剤の投与を中止する。 筋炎 Grade2又は3の場合 ・Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 ・30日以内にGrade1以下まで回復しない場合又は呼吸機能不全の徴候があらわれた場合は、本剤の投与を中止する。 Grade4の場合 本剤の投与を中止する。 心筋炎 Grade2～4の場合 本剤の投与を中止する。 重症筋無力症 Grade2～4の場合 本剤の投与を中止する。 脳炎 Grade2～4の場合 本剤の投与を中止する。 神経障害 Grade2の場合 ・Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 ・30日以内にGrade1以下まで回復しない場合又は呼吸機能不全の徴候があらわれた場合は、本剤の投与を中止する。 Grade3又は4の場合 本剤の投与を中止する。 皮膚障害 ・Grade2で1週間以上継続した場合 ・Grade3の場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 ・Grade4の場合 ・皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）又は中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）の場合 本剤の投与を中止する。 Infusion reaction Grade1又は2の場合 本剤の投与を中断又は投与速度を50％減速する。 Grade3又は4の場合 本剤の投与を中止する。 上記以外の副作用 （甲状腺機能低下症、1型糖尿病を除く） Grade2又は3の場合 Grade1以下に回復するまで本剤を休薬する。 Grade4の場合 本剤の投与を中止する。

※：GradeはNCI-CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）v4.03に準じる。

＜切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法＞

7.2　他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞

7.3　併用する他の抗悪性腫瘍剤は、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し選択すること。［17.1.2参照］

＜切除不能な肝細胞癌＞

7.4　本剤の用法及び用量は「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、併用投与及び単独投与の有効性及び安全性を十分に理解した上で、選択すること。［17.1.4参照］

5.効能又は効果に関連する注意

＜切除不能な局所進行の非小細胞肺癌における根治的化学放射線療法後の維持療法＞

5.1　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

＜切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌＞

5.2　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

5.3　臨床試験に組み入れられた患者のEGFR遺伝子変異又はALK融合遺伝子の有無等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.2参照］

＜進展型小細胞肺癌＞

5.4　臨床試験に組み入れられた患者の進展型の基準等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.3参照］

＜切除不能な肝細胞癌＞

5.5　局所療法（経皮的エタノール注入療法、ラジオ波焼灼療法、マイクロ波凝固療法、肝動脈塞栓療法／肝動脈化学塞栓療法、放射線療法等）の適応となる肝細胞癌患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。

5.6　臨床試験に組み入れられた患者の肝機能障害の程度等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。［17.1.4参照］

＜治癒切除不能な胆道癌＞

5.7　本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　単回投与

第I相試験（D4190C00002試験）で日本人の進行性固形癌患者に本剤を10mg/kgの用量で投与^注）したときの血清中濃度時間推移と薬物動態パラメータを示す。

Cmax（μg/mL） AUC14days（day・μg/mL） Tmax（day） 145（51.2） 826（51.4） 0.047（0.044，0.073）

n＝3、幾何平均値（変動係数％）を示す。Tmaxは中央値（最小値、最大値）を示す。

第I相試験（D4880C00010試験）で日本人の進行性固形癌患者に本剤1,500mgとトレメリムマブ75mgを投与したときの本剤の薬物動態パラメータを示す。

Cmax（μg/mL） AUC28days（day・μg/mL） Tmax（day） 439（15.8） 4,680（15.7） 0.048（0.044，0.076）

n＝6、幾何平均値（変動係数％）を示す。Tmaxは中央値（最小値、最大値）を示す。

16.1.2　反復投与

国際共同第III相試験（PACIFIC試験）で切除不能な局所進行の非小細胞肺癌患者に、本剤10mg/kgを2週間間隔で反復静脈内持続投与^注）したときの血清中濃度を示す（日本人を含む）。

評価時点 血清中濃度（μg/mL） 幾何平均値（例数、変動係数） 初回投与後 191（n＝385，72.4％） 8週目（投与前） 120（n＝289，62.2％） 24週目（投与前） 177（n＝225，47.9％） 24週目（投与終了時） 373（n＝207，43.6％） 48週目（投与前） 186（n＝213，67.4％）

国際共同第III相試験（CASPIAN試験）で進展型小細胞肺癌患者に、本剤1,500mgを3週間間隔で反復静脈内持続投与（併用療法としてエトポシド及び白金製剤を投与）したときの本剤の血清中濃度を示す（日本人を含む）。

評価時点 血清中濃度（μg/mL） 幾何平均値（例数、変動係数） 初回投与後 502.9（n＝227，30.46％） 3週目（投与前） 109.9（n＝236，64.41％） 12週目（投与前） 240.9（n＝199，49.70％）

国際共同第III相試験（HIMALAYA試験）で切除不能な肝細胞癌患者に、本剤1,500mg及びトレメリムマブ300mgを1日目に、さらに4週後から本剤1,500mgを4週間間隔で反復静脈内持続投与したとき、及び本剤単独で1,500mgを4週間間隔で反復静脈内持続投与したときの本剤の血清中濃度を示す（日本人を含む）。

評価時点 血清中濃度（μg/mL） 幾何平均値（例数、変動係数） トレメリムマブ併用群 本剤群 4週目（投与前） 59.9（n＝314，101.6％） 74.7（n＝340，86.7％） 12週目（投与前） 77.5（n＝253，280.1％） 113.9（n＝252，116.2％） 12週目（投与終了時） 539.3（n＝248，38.6％） 556.9（n＝255，32.7％）

注）本剤の承認された単独投与の用法及び用量は「通常、成人にはデュルバルマブ（遺伝子組換え）として、1回1,500mgを4週間間隔で60分間以上かけて点滴静注する。ただし、体重30kg以下の場合の1回投与量は20mg/kg（体重）とする。」である。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　間質性肺疾患（放射線肺臓炎を含む）（4.9％）［1.2、8.2、9.1.2参照］

11.1.2　大腸炎（1.3％）、重度の下痢（1.1％）

持続する下痢、腹痛、血便等の症状が認められた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うこと。

11.1.3　甲状腺機能障害

甲状腺機能低下症（8.6％）、甲状腺機能亢進症（6.3％）等の甲状腺機能障害があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.4　副腎機能障害

副腎機能不全（1.1％）等の副腎機能障害があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.5　下垂体機能障害

下垂体機能低下症（0.3％）等の下垂体機能障害があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.6　1型糖尿病

1型糖尿病（0.3％）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがある。1型糖尿病が疑われた場合には、インスリン製剤を投与する等の適切な処置を行うこと。［8.4参照］

11.1.7　肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎

AST、ALT、γ-GTP、Al-P、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害（7.8％）、肝炎（2.6％）、硬化性胆管炎（頻度不明）があらわれることがある。［8.5参照］

11.1.8　腎障害

尿細管間質性腎炎（頻度不明）、糸球体腎炎（0.1％未満）、腎炎（0.2％）等の腎障害があらわれることがある。［8.6参照］

11.1.9　筋炎（0.3％）、横紋筋融解症（頻度不明）［8.7参照］

11.1.10　心筋炎（0.2％）［8.8参照］

11.1.11　重症筋無力症（0.1％）

重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので、呼吸状態の悪化に十分注意すること。［8.9参照］

11.1.12　免疫性血小板減少性紫斑病（0.1％未満）

11.1.13　脳炎（0.1％未満）

11.1.14　Infusion reaction（1.7％）

Infusion reactionが認められた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に確認すること。［8.10参照］

11.1.15　重度の皮膚障害

皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.1％未満）等があらわれることがある。また、類天疱瘡（0.1％）があらわれることがあるので、水疱、びらん等が認められた場合には皮膚科医と相談すること。

11.1.16　神経障害

末梢性ニューロパチー（1.0％）、多発ニューロパチー（0.1％）、ギラン・バレー症候群（頻度不明）等の神経障害があらわれることがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	10％以上	1～10％未満	1％未満	頻度不明
皮膚	発疹	そう痒症	皮膚炎
呼吸器		咳嗽・湿性咳嗽、肺炎	発声障害、インフルエンザ、上気道感染
血液			発熱性好中球減少症
口腔内			口腔カンジダ	口腔感染、歯周病（歯肉炎、歯周炎、歯感染）
内分泌		TSH上昇、TSH低下		尿崩症
腎・泌尿器			排尿困難
消化器		下痢、腹痛	膵炎、消化管穿孔
その他		発熱、筋肉痛	寝汗、末梢性浮腫