ビーリンサイト点滴静注用35μg

効能・効果

• 再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病

用法・用量

• 通常、ブリナツモマブ（遺伝子組換え）として以下の投与量を28日間持続点滴静注した後、14日間休薬する。これを1サイクルとし、最大5サイクル繰り返す。その後、ブリナツモマブ（遺伝子組換え）として以下の投与量を28日間持続点滴静注した後、56日間休薬する。これを1サイクルとし、最大4サイクル繰り返す。なお、患者の状態により適宜減量する。

  • ・体重が45kg以上の場合

    • 1サイクル目の1～7日目は1日9μg、それ以降は1日28μgとする。

  • ・体重が45kg未満の場合

    • 1サイクル目の1～7日目は1日5μg/m²（体表面積）、それ以降は1日15μg/m²（体表面積）とする。ただし、体重が45kg以上の場合の投与量を超えないこと。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　急性リンパ性白血病の活動性中枢神経系病変を有する患者、及びてんかん、痙攣発作等の中枢神経系疾患を有する患者又はその既往歴のある患者

神経学的事象の症状が悪化する又はあらわれるおそれがある。［8.1、11.1.1参照］

9.1.2　感染症を合併している患者

骨髄抑制により感染症が悪化するおそれがある。［8.5、11.1.5参照］

9.1.3　治療前に骨髄中の白血病性芽球の割合が50％超又は末梢血中の白血病性芽球数が15,000/μL以上の患者

副作用の発現を軽減するため、治療前にデキサメタゾンによる治療を行った後、本剤を投与することが望ましい。

9.4　生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。［9.5参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていない。本剤の妊娠中の曝露により胎児のリンパ球数が減少する可能性がある。［9.4参照］

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgは母乳中に移行することが知られている。

9.7　小児等

低出生体重児及び新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般的に生理機能が低下している。

8.重要な基本的注意

8.1　神経学的事象として痙攣発作があらわれることがある。痙攣発作の発現後、投与再開する場合は、抗痙攣薬の投与を考慮すること。［9.1.1、11.1.1参照］

8.2　神経学的事象として痙攣発作、意識障害等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

8.3　サイトカイン放出症候群があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に血液検査等を行い、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.3参照］

8.4　腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行う等、患者の状態を十分に観察すること。［11.1.4参照］

8.5　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び本剤投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること。［9.1.2、11.1.5参照］

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　注射用水3mLを本剤のバイアルの内壁に沿って無菌的に注入し、振らずに内容物を緩徐に撹拌し、溶解すること（溶解後の容量：3.1mL、最終濃度：12.5μg/mL）。

14.1.2　輸液安定化液を本剤の溶解に用いないこと。輸液安定化液は本剤が輸液バッグや輸液チューブに吸着するのを防ぐものである。

14.1.3　本剤を溶解した溶液に粒子状物質及び溶解中の変色がないか目視確認を行うこと。本剤の溶液は無色～淡黄色の液である。本剤の溶液が濁っている又は沈殿している場合は使用しないこと。

14.1.4　本剤はフタル酸ジ（2-エチルヘキシル）（DEHP）と接触すると粒子を形成する可能性があるため、DEHPを含有する輸液バッグ、輸液ポンプのカセット、及び輸液チューブの使用は避けること。また、インラインフィルターは無菌でパイロジェンフリーかつ低タンパク質結合性のものを用いること。

14.1.5　輸液バッグに生理食塩液を全量として270mLとなるように調製する。

14.1.6　14.1.5の輸液バッグに輸液安定化液5.5mLを無菌的に加え、溶液が泡立たないよう緩徐に撹拌する。輸液安定化液の未使用残液は適切に廃棄すること。

14.1.7　表1、表2を参考に14.1.1で本剤を溶解したバイアルから必要量を取り出し輸液バッグに無菌的に加え、溶液が泡立たないよう緩徐に撹拌する。未使用残液は適切に廃棄すること。

表1　注射液の調製法の例示（体重45kg以上の患者）
生理食塩液 270mL 輸液安定化液 5.5mL 用量 投与時間 注入速度 本剤溶解液注入量 1日9μg 24時間 10mL/時間 0.83mL 48時間 5mL/時間 1.7mL 72時間 3.3mL/時間 2.5mL 96時間 2.5mL/時間 3.3mL 1日28μg 24時間 10mL/時間 2.6mL 48時間 5mL/時間 5.2mL 72時間 3.3mL/時間 8mL 96時間 2.5mL/時間 10.7mL

表2　注射液の調製法の例示（体重45kg未満の患者）

生理食塩液 270mL 輸液安定化液 5.5mL 用量 投与時間 注入速度 体表面積（m2） 本剤溶解液注入量 1日5μg/m2 24時間 10mL/時間 1.5-1.59 0.7mL 1.4-1.49 0.66mL 1.3-1.39 0.61mL 1.2-1.29 0.56mL 1.1-1.19 0.52mL 1-1.09 0.47mL 0.9-0.99 0.43mL 0.8-0.89 0.38mL 0.7-0.79 0.33mL 0.6-0.69 0.29mL 0.5-0.59 0.24mL 0.4-0.49 0.2mL 48時間 5mL/時間 1.5-1.59 1.4mL 1.4-1.49 1.3mL 1.3-1.39 1.2mL 1.2-1.29 1.1mL 1.1-1.19 1mL 1-1.09 0.94mL 0.9-0.99 0.85mL 0.8-0.89 0.76mL 0.7-0.79 0.67mL 0.6-0.69 0.57mL 0.5-0.59 0.48mL 0.4-0.49 0.39mL 72時間 3.3mL/時間 1.5-1.59 2.1mL 1.4-1.49 2mL 1.3-1.39 1.8mL 1.2-1.29 1.7mL 1.1-1.19 1.6mL 1-1.09 1.4mL 0.9-0.99 1.3mL 0.8-0.89 1.1mL 0.7-0.79 1mL 0.6-0.69 0.86mL 0.5-0.59 0.72mL 0.4-0.49 0.59mL 96時間 2.5mL/時間 1.5-1.59 2.8mL 1.4-1.49 2.6mL 1.3-1.39 2.4mL 1.2-1.29 2.3mL 1.1-1.19 2.1mL 1-1.09 1.9mL 0.9-0.99 1.7mL 0.8-0.89 1.5mL 0.7-0.79 1.3mL 0.6-0.69 1.2mL 0.5-0.59 0.97mL 0.4-0.49 0.78mL 1日15μg/m2 24時間 10mL/時間 1.5-1.59 2.1mL 1.4-1.49 2mL 1.3-1.39 1.8mL 1.2-1.29 1.7mL 1.1-1.19 1.6mL 1-1.09 1.4mL 0.9-0.99 1.3mL 0.8-0.89 1.1mL 0.7-0.79 1mL 0.6-0.69 0.86mL 0.5-0.59 0.72mL 0.4-0.49 0.59mL 48時間 5mL/時間 1.5-1.59 4.2mL 1.4-1.49 3.9mL 1.3-1.39 3.7mL 1.2-1.29 3.4mL 1.1-1.19 3.1mL 1-1.09 2.8mL 0.9-0.99 2.6mL 0.8-0.89 2.3mL 0.7-0.79 2mL 0.6-0.69 1.7mL 0.5-0.59 1.4mL 0.4-0.49 1.2mL 72時間 3.3mL/時間 1.5-1.59 6.3mL 1.4-1.49 5.9mL 1.3-1.39 5.5mL 1.2-1.29 5.1mL 1.1-1.19 4.7mL 1-1.09 4.2mL 0.9-0.99 3.8mL 0.8-0.89 3.4mL 0.7-0.79 3mL 0.6-0.69 2.6mL 0.5-0.59 2.2mL 0.4-0.49 1.8mL 96時間 2.5mL/時間 1.5-1.59 8.4mL 1.4-1.49 7.9mL 1.3-1.39 7.3mL 1.2-1.29 6.8mL 1.1-1.19 6.2mL 1-1.09 5.7mL 0.9-0.99 5.1mL 0.8-0.89 4.6mL 0.7-0.79 4mL 0.6-0.69 3.4mL 0.5-0.59 2.9mL 0.4-0.49 2.3mL

14.1.8　本剤を注射用水で溶解後、すぐに使用しない場合は、溶液を冷蔵保存（2～8℃、遮光）し、凍結させないこと。冷蔵保存する場合は24時間を超えないこと。

14.1.9　輸液バッグ中で調製後、室温では投与時間も含めて4日間を超えないこと。すぐに投与開始しない場合は、溶液を冷蔵保存（2～8℃、遮光）すること。冷蔵保存する場合は10日間を超えないこと。

14.2　薬剤投与時の注意

14.2.1　過量投与等の原因となるため、輸液バッグ交換時や投与終了時に投与ラインや静脈カテーテルをフラッシュしないこと。

14.2.2　輸液バッグから空気を抜き、無菌のインラインフィルター（0.2μm）を接続した輸液ポンプを用いて、表1、表2に示す注入速度に従い、流速を適切に管理可能な輸液ポンプを用いて持続点滴静注する。調製した溶液のみで輸液チューブをプライミングすること（生理食塩液ではプライミングしないこと）。

14.2.3　マルチルーメン静脈カテーテルを用いる際には、本剤専用のルーメンから投与すること。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　本剤投与によりサイトカイン放出症候群が発現する可能性があるため、本剤投与前及び増量前はデキサメタゾンを投与すること。

7.2　副作用が発現した場合は、下表を参考に本剤の投与中止、中断又は用量調節を行うこと。副作用により投与を中断した後、投与再開する場合は、投与中断期間が7日以内のときは投与中断期間を含め28日間を同一サイクルとして投与し、投与中断期間が7日を超えたときは、新たなサイクルとして投与すること。投与中断期間が14日を超えた場合は、投与を中止すること。

副作用 グレード注） 体重45kg以上の患者 体重45kg未満の患者 サイトカイン放出症候群（CRS） 成人の場合：3 小児の場合：2又は3 回復するまで投与を中断すること。投与再開する場合は、1日9μgから開始し、CRSの所見が再度認められなかった場合には、8日目以降に1日28μgに増量できる。 回復するまで投与を中断すること。投与再開する場合は、1日5μg/m2（体表面積）から開始し、CRSの所見が再度認められなかった場合には、8日目以降に1日15μg/m2（体表面積）に増量できる。 4 投与を中止すること。 神経学的事象 痙攣発作 痙攣発作が2回以上発現した場合には投与を中止すること。 成人の場合：3 小児の場合：2又は3 グレード1以下が3日間継続するまで投与を中断すること。投与再開する場合は、1日9μgで投与し、増量しないこと。 1日9μgで投与中にグレード3以上の神経学的事象が発現した場合、又は回復までに8日間以上要した場合には投与を中止すること。 グレード1以下が3日間継続するまで投与を中断すること。投与再開する場合は、1日5μg/m2（体表面積）で投与し、増量しないこと。 1日5μg/m2（体表面積）で投与中にグレード3以上の神経学的事象が発現した場合、又は回復までに8日間以上要した場合には投与を中止すること。 4 投与を中止すること。 その他の副作用 3 グレード1以下になるまで投与を中断すること。投与再開する場合は、1日9μgから開始し、副作用が再度認められなかった場合には、8日目以降に1日28μgに増量できる。 グレード1以下になるまで投与を中断すること。投与再開する場合は、1日5μg/m2（体表面積）から開始し、副作用が再度認められなかった場合には、8日目以降に1日15μg/m2（体表面積）に増量できる。 4 投与を中止すること。

注）グレードはNCI-CTCAEに準じる。

7.3　本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

5.効能又は効果に関連する注意

臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

16.1.1　反復投与

(1)成人（18歳以上）

再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブ1日9μgを7日間、その後1日28μgを21日間持続点滴静注し、14日間休薬（1サイクル目）した後、2サイクル目以降は1日28μgを28日間持続点滴静注したとき^注1）の血清中ブリナツモマブの濃度時間推移を図1に、薬物動態パラメータを表1に示す。

注1）本剤の承認用法・用量は、45kg以上の患者には1日9μgを7日間、その後1日28μgを21日間持続点滴静注する。45kg未満の患者には1日5μg/m²（体表面積）を7日間、その後1日15μg/m²（体表面積）を21日間持続点滴静注する。

図1　成人（18歳以上）の再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブを固定用量にて持続点滴静注したときの血清中ブリナツモマブ濃度推移（平均値±標準偏差）

表1　成人（18歳以上）の再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブを固定用量にて持続点滴静注したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
投与量 サイクル n Css注1）（pg/mL） t1/2（h） CL（L/h） Vz（L） 1日9μg 1 23 191±90.8 － 2.44±1.19 － 1日28μg 1 25 948±488 2.38±1.36注2） 1.62±0.925 6.02±6.09注2） 2 21 1,150±575 － 1.34±0.915 －
注1）：定常状態における血清中濃度（投与開始から24時間以降又はt1/2の約5倍以上の時間が経過した後の血清中濃度に基づき算出）、注2）：n＝24、－：算出せず

(2)小児（18歳未満）

再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブ1日5μg/m²（体表面積）を7日間、その後1日15μg/m²（体表面積）を21日間持続点滴静注し、14日間休薬（1サイクル目）した後、2サイクル目以降は1日15μg/m²（体表面積）を28日間持続点滴静注したとき^注4）の血清中ブリナツモマブの濃度時間推移を図2に、薬物動態パラメータを表2に示す。

図2　小児（18歳未満）の再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブを体表面積補正用量にて持続点滴静注したときの血清中ブリナツモマブ濃度推移（平均値±標準偏差）

表2　小児（18歳未満）の再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病患者にブリナツモマブを体表面積補正用量にて持続点滴静注したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
投与量 サイクル n Css注1）（pg/mL） t1/2（h） CL（L/h/m2） Vz（L/m2） 1日5μg/m2 1 7 113±65.0 － 2.29±1.02 － 1日15μg/m2 1 7 361±137 1.92±1.12注2） 2.02±1.02 5.05±3.35注2） 2 6 427±66.0 － 1.49±0.218 －
注1）：定常状態における血清中濃度（投与開始から24時間以降又はt1/2の約5倍以上の時間が経過した後の血清中濃度に基づき算出）、注2）：n＝5、－：算出せず

16.6　特定の背景を有する患者

16.6.1　腎機能障害患者

成人及び小児の再発又は難治性のB細胞性急性リンパ性白血病患者並びに成人の非ホジキンリンパ腫患者（正常腎機能患者［（クレアチニンクリアランス＜CrCL＞90mL/min以上］：531例、軽度腎機能障害患者［CrCL60～89mL/min］：143例、中等度腎機能障害患者［CrCL30～59mL/min］：47例）^注2）にブリナツモマブを持続点滴静注したときのCLの平均値の差は、中等度腎機能障害患者と正常腎機能患者との間で2倍未満であった。CLの個体間変動は大きく（CV％：最大値93.5％）、軽度及び中等度腎機能障害患者におけるCLは正常腎機能患者の範囲内であった。（外国人データを含む）

注2）本剤の承認用法・用量とは異なる用法・用量で投与された臨床試験のデータも含む。

薬剤名等	臨床症状・措置方法	機序・危険因子
生ワクチン又は弱毒生ワクチン	接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には、適切な処置を行う。	本剤のBリンパ球傷害作用により発病するおそれがある。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　神経学的事象

脳神経障害、脳症、痙攣発作、錯乱状態、失語症等の神経学的事象（29.3%）があらわれることがある。痙攣発作の発現後、投与再開する場合は、抗痙攣薬の投与を考慮すること。［8.1、9.1.1参照］

11.1.2　感染症

サイトメガロウイルス感染（1.1％）、肺炎（1.1％）、敗血症（0.9％）等の感染症（14.1％）があらわれることがある。［9.1.2参照］

11.1.3　サイトカイン放出症候群

サイトカイン放出症候群（18.2％）があらわれることがあり、随伴徴候として、発熱、無力症、頭痛、低血圧、悪心、肝酵素上昇、播種性血管内凝固等があらわれることがある。また、infusion reaction（63.6％）やアナフィラキシーショック（0.2％）があらわれることがある。［8.3参照］

11.1.4　腫瘍崩壊症候群（2.3％）

異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。［8.4参照］

11.1.5　骨髄抑制

好中球減少（15.5％）、血小板減少（12.7％）、貧血（12.3％）、発熱性好中球減少症（12.3％）等があらわれることがある。［8.5、9.1.2参照］

11.1.6　膵炎

膵炎（1.6％）があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、腹痛、血清アミラーゼ値の上昇等の異常が認められた場合には、投与中止、中断、減量等の適切な処置を行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	5％以上	1～5％未満	1％未満
良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）			白血病髄外浸潤
血液およびリンパ系障害		凝血異常、国際標準比（INR）増加	好酸球増加
免疫系障害	免疫グロブリン減少		移植片対宿主病、過敏症
代謝および栄養障害		低カリウム血症、低リン酸血症、低アルブミン血症、食欲減退、低マグネシウム血症、体重増加、低カルシウム血症、水分過負荷、高カリウム血症、低ナトリウム血症	高血糖、高尿酸血症、悪液質、体液貯留、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、血中ブドウ糖減少、総蛋白減少、血清フェリチン増加
神経系障害		末梢性ニューロパチー	筋緊張低下、脳虚血、頭蓋内出血、錐体路症候群、一過性脳虚血発作、CSF細胞数異常、CSFリンパ球数異常、CSF蛋白増加、脳波異常、神経学的検査異常
眼障害			眼瞼浮腫、結膜出血、眼痛、緑内障、眼充血、眼窩周囲浮腫、羞明、光視症、視力障害
耳および迷路障害			回転性めまい、耳鳴
心臓障害		頻脈	徐脈、心室機能不全、急性心筋梗塞、心房細動、心房粗動、心停止、うっ血性心不全、心電図QT延長
血管障害		潮紅、高血圧	ほてり、出血
呼吸器、胸郭および縦隔障害		呼吸困難、咳嗽、鼻出血	胸水、しゃっくり、低酸素症、肺水腫、頻呼吸、肺障害、胸膜痛、肺高血圧症、鼻漏、胸骨の炎症
胃腸障害		下痢、嘔吐、腹痛、口内炎、便秘	腹水、腹部膨満、胃炎、イレウス、大腸炎、口内乾燥、心窩部不快感、鼓腸、吐血、口の感覚鈍麻、口腔内出血、口腔知覚不全、腸壁気腫症
肝胆道系障害	高ビリルビン血症	肝障害	肝炎、胆汁うっ滞
皮膚および皮下組織障害		発疹、そう痒症	皮膚乾燥、脱毛症、ざ瘡様皮膚炎、皮膚潰瘍、アレルギー性皮膚炎、多汗症、寝汗、点状出血、皮膚色素過剰、皮膚病変、中毒性皮疹
筋骨格系および結合組織障害	筋骨格痛	骨痛、四肢痛	筋力低下、筋痙縮、顎痛、脊椎痛、関節炎、高クレアチン血症、関節腫脹、運動性低下、筋緊張
腎および尿路障害			血中クレアチニン増加、乏尿、急性腎障害、高カルシウム血症性腎症、尿意切迫、ネフローゼ症候群、頻尿、蛋白尿、腎機能障害、尿閉
先天性、家族性および遺伝性障害			形成不全
生殖系および乳房障害			月経過多、性器浮腫、骨盤痛、腟出血
一般・全身障害および投与部位の状態	疲労	悪寒、浮腫、倦怠感、疼痛	胸痛、C－反応性蛋白増加、歩行障害、粘膜の炎症、カテーテル留置部位関連反応、低体温、インフルエンザ様疾患、限局性浮腫、腋窩痛、活動性低下、不快感、熱感、高熱、多臓器機能不全症候群、穿刺部位紅斑、全身性炎症反応症候群
傷害、中毒および処置合併症			転倒、挫傷、肋骨骨折
その他		血中アルカリホスファターゼ増加	血中乳酸脱水素酵素増加