アガルシダーゼベータBS点滴静注5mg「JCR」、他

効能・効果

• ファブリー病

用法・用量

• 通常、アガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）［アガルシダーゼ　ベータ後続1］として、1回体重1kgあたり1mgを隔週、点滴静注する。

次の患者には投与しないこと

• 本剤の成分又はα-ガラクトシダーゼ製剤に対するアナフィラキシーショックの既往歴のある患者［8.1参照］

9.特定の背景を有する患者に関する注意

9.1　合併症・既往歴等のある患者

9.1.1　本剤の成分又はα-ガラクトシダーゼ製剤に対する過敏症の既往歴のある患者［8.1参照］

9.5　妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある患者には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合のみ投与すること。

9.6　授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで哺乳中の児における影響は不明である。

9.7　小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

9.8　高齢者

副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

8.重要な基本的注意

8.1　本剤はたん白質製剤であるため、アナフィラキシーショックが起こる可能性は否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと。［1.、2.、9.1.1参照］

8.2　本剤投与によりinfusion reaction（IR）が発現する可能性がある。次回投与に際しては、下表を参考とすること。［7.1、11.1.1参照］

IRの重症度及び頻度 軽度～中等度のIRの初回又は再発 重度のIRの初回又は再発 前投薬 投与開始1時間前 ・抗ヒスタミン剤 ・解熱鎮痛剤／抗炎症剤 投与開始約12時間、6時間及び1時間前 ・副腎皮質ホルモン剤 投与開始1時間前 ・抗ヒスタミン剤 ・解熱鎮痛剤／抗炎症剤 投与速度 0.15mg/分より開始し、異常が見られなければ徐々に0.25mg/分まで投与速度を上げる。

8.3　Infusion reactionの発現を予測するため定期的にアガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）［アガルシダーゼ　ベータ後続1］に対するIgG抗体検査を行うことが望ましい。投与により、大部分の患者でIgG抗体産生が予想され、そのような患者はinfusion reactionを発現しやすいと考えられる。

14.適用上の注意

14.1　薬剤調製時の注意

14.1.1　異物や変色が見られた場合は使用しないこと。

14.1.2　各バイアルから規定の液量（患者の体重あたりで計算した必要量）を採取し、日局生理食塩液中に注入し、最終容量50～500mLまで希釈する。投与量が35mg以下の場合は50mL以上、投与量が35mgを超えて70mg以下の場合は100mL以上、投与量が70mgを超えて100mg以下の場合は250mL以上、投与量が100mgを超える場合は500mLまで希釈する。その際、投与液剤をゆるやかに混和すること。

14.1.3　希釈後は速やかに使用すること。やむを得ず保存する場合は、遮光して2～8℃で保存し、24時間以内に使用すること。

14.1.4　他剤との混注を行わないこと。

14.1.5　各バイアルは一回限りの使用とすること。

14.2　薬剤投与時の注意

たん白質を吸着しにくいポアサイズ0.2ミクロンのインラインフィルターを使用することが望ましい。

7.用法及び用量に関連する注意

7.1　日局生理食塩液で希釈した後に投与すること。Infusion reactionが発現するおそれがあるため、初回投与速度は0.25mg/分（15mg/時）以下とすること。患者の忍容性が十分に確認された場合、徐々に速めてもよい。［8.2、11.1.1参照］

5.効能又は効果に関連する注意

5.1　本剤はファブリー病と確定診断された患者にのみ使用すること。

5.2　国内における第2相試験及び海外における第3相臨床試験では組織中のGL-3除去効果を確認した。しかし臨床症状の改善効果については確立されていない。

16.薬物動態

16.1　血中濃度

＜本剤＞

16.1.1　生物学的同等性試験

健康成人男性に本剤又はFabrazyme^注）を1.0mg/kg単回静脈内投与し、血漿中のα-ガラクトシダーゼA濃度を測定した結果、本剤とFabrazyme^注）の生物学的同等性評価パラメータであるAUC_0-24の幾何平均値の比及び90％信頼区間は0.91［0.8294～1.0082］であり、対数値の平均値の差の90％信頼区間は事前に規定された生物学的同等性の判定基準であるlog(0.80)～log(1.25)の範囲内であった。Cmaxの幾何平均値の比及び90％信頼区間は0.90［0.7992～1.0125］であり、対数値の平均値の差の90％信頼区間は事前に規定された生物学的同等性の判定基準であるlog(0.80)～log(1.25)の範囲に含まれなかった。

健康成人男性における血漿中α-ガラクトシダーゼA濃度の経時的推移（平均値＋標準偏差）

健康成人男性における単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ
AUC0-24（ng・h/mL） Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng・h/mL） t1/2（h） 本剤（n＝9） 9249±866.9 1987±201.9 9303±862.5 1.445±0.877 Fabrazyme注）（n＝10） 10170±1410 2232±387.8 10230±1427 1.473±0.191
平均値±標準偏差

注）EUで承認されたアガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）製剤

＜ファブラザイム点滴静注用＞

16.1.2　単回投与

日本人のファブリー病患者（13名）に、アガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用1.0mg/kgを点滴静注したときの血中濃度は、投与終了時に最高値1,531±551ng/mLを示し、消失半減期は96.7±24.7分、クリアランスは3.0±0.9mL/分/kg、血中濃度曲線下面積は362,213±107,244分・ng/mLであった。

16.3　分布

＜ファブラザイム点滴静注用＞

アガルシダーゼ　ベータ（遺伝子組換え）点滴静注用3mg/kgをα-ガラクトシダーゼ　ノックアウトマウスに静脈内投与したところ、ほとんどのα-ガラクトシダーゼ活性は肝臓で検出され、脾臓、腎臓、肺、心臓でもわずかに検出された。

16.4　代謝

＜ファブラザイム点滴静注用＞

組織内消失半減期は、脾臓5.6日、肝臓3.6日、心臓1.3日、腎臓0.7日であった。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11.1.1　Infusion reaction（本剤投与当日に発現する反応）（頻度不明）

悪寒、発熱、体温変動感、悪心、高血圧、嘔吐、潮紅、錯感覚（ファブリー痛）、疲労、疼痛（四肢痛）、頭痛、そう痒症、胸痛（胸部不快感）、低血圧、頻脈、動悸、徐脈、呼吸困難、喘鳴（咽喉絞扼感）、咳嗽、鼻炎、発疹、蕁麻疹、流涙増加、腹痛、筋痛、浮動性めまい、蒼白、酸素飽和度低下、浮腫等が報告されている。投与中あるいは投与終了後は、観察を十分に行い、これらの症状が発現した場合は、点滴速度を下げ、あるいは投与を一時中止し、適切な薬剤治療（抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等）や緊急処置を行うこと。［7.1、8.2参照］

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

	1％以上注）	1％未満注）	頻度不明注）
血液およびリンパ系		好酸球増加症
心臓		徐脈、動悸	頻脈
眼		流涙増加
胃腸	悪心、腹痛、嘔吐
全身および投与局所様態	胸痛、悪寒、発熱、疲労、末梢性浮腫		体温変動感
感染症および寄生虫症		胃腸炎
筋骨格系および結合組織	疼痛	背部痛	筋肉痛
神経系	頭痛	錯感覚
呼吸器、胸郭および縦隔	呼吸困難、咳嗽	呼吸窮迫、喘鳴	鼻炎
皮膚および皮下組織	そう痒症、蕁麻疹、発疹
血管	潮紅	高血圧、低血圧

注）発現頻度は、承認時までの臨床試験、使用成績調査、特定使用成績調査及び製造販売後臨床試験の結果を合わせて算出した。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

外国における第1／2相試験、第3相二重盲検比較試験、その継続試験、及び第4相二重盲検比較試験、その継続試験、第2相小児臨床試験で認められた副作用（評価例数168例、投与期間1回投与から最長5年）

	＞10％	5～10％	1～5％
心臓		頻脈	動悸
眼			流涙増加
胃腸	悪心、嘔吐	腹痛	上腹部痛、腹部不快感、胃不快感、口の感覚鈍麻
全身および投与局所様態	悪寒、発熱、冷感	疲労、胸部不快感、熱感	末梢性浮腫、疼痛、無力症、胸痛、倦怠感、顔面浮腫、高熱
臨床検査		血圧上昇、体温上昇	心拍数増加、血圧低下
筋骨格系および結合組織		四肢痛	筋痛、背部痛、筋痙縮、関節痛、筋緊張、筋骨格硬直
神経系	頭痛、錯感覚（ファブリー痛）	浮動性めまい、傾眠	感覚鈍麻、灼熱感、嗜眠
呼吸器、胸郭および縦隔		呼吸困難	鼻閉、咽喉絞扼感、喘鳴、咳嗽、呼吸困難増悪
皮膚および皮下組織		そう痒症、蕁麻疹	発疹、紅斑、全身性そう痒症、血管神経性浮腫、顔面腫脹
血管		潮紅	高血圧、蒼白、低血圧、ほてり